Discovery, une faute grave de la recherche française en plus d'une faute médicale ?

Discovery, l’étude phare française, a fait couler beaucoup d’encre et ses résultats se font désirer. Après deux enquêtes approfondies sur cette étude essayant d’en comprendre les tenants et les aboutissants, nous nous étions inquiétés sur la non diffusion des résultats qui devaient être publiés en mai.

Arrêt du bras hydroxychloroquine, une décision plus politique que scientifique

Le 3 juin 2020, sans nouvelle des résultats du nec plus ultra de la recherche française, nous avions contacté Mme Kieny et demandé les raisons pour lesquelles l’information n’était pas disponible ou que les résultats n’étaient pas annoncés comme prévu. À l’époque, on nous avait répondu : « Les résultats ne pourront être annoncés que quand une différence statistiquement significative pourra être objectivée entre l’évolution de la maladie COVID-19 chez les patients ayant été inclus dans les différents bras expérimentaux par rapport au bras « soins standards » (standard of care). »

Rappelons que le bras hydroxychloroquine de l’étude Discovery a été arrêté à la suite de la publication du Lancet. L'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) avait justifié sa décision de la "suspension" des essais sur l'hydroxychloroquine (HCQ) suite à la position de l’OMS et son essai clinique #Solidarity et au #lancetgate. Cependant, l’étude Solidarity n'a jamais dit que l’HCQ était dangereuse, la branche HCQ de l'essai Solidarity avait d’ailleurs repris le 3 juin mais pas l’étude française Discovery. De plus, le 4 juillet 2020, l'OMS disait que l'hydroxychloroquine réduisait peu la mortalité et qu’il n’y avait pas de preuve qu'elle l'augmentait. On ne peut que noter le flou qui entoure cette décision. Cela ressemble plus à une décision d'opportunisme politique que scientifique.

Discovery, des résultats qui se font toujours attendre et qui apparaissent sur les réseaux sociaux

Trois mois plus tard, les résultats ne sont toujours pas publiés officiellement pour le grand public malgré quelques bribes d’informations glanées au gré des prises de paroles des Professeur Lina, Lacombe ou de l’infectiologue récemment diplômé Peiffer Smadja.

Un des tweets de ce dernier a attiré notre attention puisqu’il aurait présenté des résultats sur le bras hydroxychloroquine lors de la conférence les JNI (Journées Nationales d’Infectiologie) qui s’est tenue les 9, 10 et 11 septembre. Notons que l’essai clinique Discovery promu par l’Inserm, était piloté à l'hôpital de la Croix-Rousse de Lyon par le Pr Florence Ader et qu'il n'est pas permis en principe à un investigateur de présenter les résultats d'une étude oralement, sans l'autorisation du comité de pilotage de l'essai. Il y a donc ici une manœuvre politique du Pr Florence Ader relayée par Peiffer Smadja. La communication autour d'un sujet aussi sensible doit se faire avec une grande transparence et c'est bel et bien au Pr Florence Ader qu'en incombait la responsabilité. Nous pouvons affirmer qu'il y a là manipulation avec volonté, en parallèle, du Pr Ader, de ne pas se mouiller. Nous mettons donc cette dame devant ses responsabilités. De plus, comme nous le montrons par la suite, les résultats présentés sont parcellaires car la situation de départ des groupes de patients en termes de score de sévérité n'est pas communiquée !

Des résultats parcellaires et incomplets sont donc bien disponibles mais pour une raison qui échappera au plus grand nombre, ils n’ont jamais été publiés ou arrivent par le biais d’un réseau social. Rappelons que Mr Peiffer Samdja est un opposant déclaré au protocole du Pr Raoult. Il a aussi contribué à la méta analyse Fiolet et al. décriant l’hydroxychloroquine. Cette étude a fait l’objet de plusieurs controverses scientifiques et de lettres à l’éditeur indiquant les doutes sur le sérieux scientifique de cette méta-analyse. Cette étude a été reprise par les médias qui paraissent plus intéressés par les informations négatives à l'encontre du traitement hydroxychloroquine + azithromycine que par le débat contradictoire. De plus, Peiffer Samdja a fait un rapport sur la population mondiale ayant recours à l’hydroxychloroquine en concluant qu’elle représente 1,6 milliard d’individus alors qu'il s’agit en réalité de 4,6 milliards de personnes. Rapport qu’il a fait sans, apparemment, lire les protocoles sanitaires des divers pays. Ayant refait l’analyse en étudiant en détail les protocoles, nous avons constaté que 4,3 milliards de personnes résidaient dans des pays permettant la libre prescription de l’hydroxychloroquine ou la recommandant.

Ce 3 octobre, dans une série de tweets sur des « preuves » supposées contre l’hydroxychloroquine, le tableau suivant était publié. Plusieurs questions se posent. Pourquoi Mr Peifer Smadja publie-t-il des données de Discovery qui n’ont pas été rendues publique ? Aurait-il accès à des informations alors que les professeur Lina et Lacombe n’ont pas présenté ces données aux diverses commissions d’enquête. Le professeur Raoult est souvent décrié par ses pairs pour communiquer par le biais de vidéo, notons ici que la recherche médicale française commence à communiquer les résultats de Discovery au travers de sources non officielles sur les réseaux sociaux.

Un autre problème vient du fait que l’échelle ordinale présentée dans le graphique ne correspond pas à celle enregistrée pour l’étude ou 1 était le décès du patient et 8 la non-hospitalisation et aucune limite d’activité. Il se peut que la diapositive représente l’échelle inversée pour des raisons de présentation graphique, ce qui n’est pas habituel et ne respecte pas l’échelle fixée originellement. Il est indéniable que ces résultats fuités s'entourent d'un flou, même pour les spécialistes des essais cliniques.

Rappelons que l’échelle ordinale est une évaluation de l'état clinique lors de la première évaluation d'une journée d'étude donnée. L'échelle est la suivante: 1) Décès; 2) Hospitalisé, sous ventilation mécanique invasive ou oxygénation extracorporelle par membrane (ECMO); 3) hospitalisé,sous ventilation non invasive ou appareils à oxygène à haut débit; 4) hospitalisé, nécessitant un supplément d'oxygène; 5) Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire - nécessitant des soins médicaux continus (liés au COVID-19 ou non); 6) Hospitalisé, ne nécessitant pas d'oxygène supplémentaire - ne nécessite plus de soins médicaux continus; 7) Non hospitalisé, limitation des activités et/ou nécessitant de l'oxygène à domicile; 8) Non hospitalisé, aucune limitation d'activités. 

Il y a donc un réel problème puisque le graphique représente 7 états alors que le document de l’essai en proposait 8. Où est passé ce 8ème état ? Aucune précision à ce sujet.

De plus, une telle échelle ordinale ne permet pas d’identifier le tableau clinique des patients sur des caractéristiques physiologiques de sévérité, comme en particulier les niveaux sériques des interleukines médiatrices de la réponse immunitaire et les facteurs de comorbidités bien connus (âge, diabète, obésité, hypertension, maladie respiratoire obstructive). Quasiment toutes les études publiées jusqu'à présent ajustent le ratio de risques par rapport aux comorbidités. En dépit du bon sens, les résultats présentés indiquent des ratios non ajustés sur ces covariables ! Ils sont ajustés en fonction de la sévérité à l'inclusion, sous-entendu évaluée par cette échelle ordinale qui n'a aucun rapport avec la sévérité physiologique de la maladie. Ces échelles sont utilisées pour classifier les patients pour des raisons pratiques mais permettent aussi de ne pas adresser l’état réel des patients. Cela permet trop souvent de masquer certains résultats dans les études. Dans ce sens, on peut affirmer que les résultats présentés de cette façon sont de la désinformation calculée.

Aux dernières nouvelles, notre grand essai européen « made in France » #Discovery au 18 août avait inclus 835 patients dont 4 en Allemagne, 4 en Autriche, 2 au Luxembourg ; le tout, dans 32 centres. Le chiffre objectif pour atteindre la puissance statistique était de 3 100 patients répartis en 5 bras testant les divers protocoles, dont un bras contenant l’hydroxychloroquine. Ce dernier bras a été arrêté en Juin 2020.

Dans le tableau plus haut on peut voir que le bras hydroxychloroquine incluait 150 patients. Il est aussi à noter que les scores de risque (OR) sont inversés. En l’occurrence un score > 1 veut dire que le traitement utilisé est plus favorable que le traitement standard alors qu'on note universellement par un ratio de risque inférieur à 1 le bénéfice d’un traitement. Notre expert en essai clinique à FranceSoir considère qu'avoir inversé la signification du ratio de risque entraîne une confusion plus que regrettable car cela va à l'encontre de l'interprétation sémantique du mot risque.  

Donc, au 30 juin, le bras hydroxychloroquine a été arrêté alors que le ratio de risque donnait une évaluation positive en faveur de l’hydroxychloroquine à 1,2. L’effet n’est pas statistiquement significatif car la base de l’échantillon est trop faible, mais si l’essai avait été poursuivi pour atteindre les 620 patients comme initialement prévu, on aurait pu avoir un résultat significatif indiquant l'efficacité du traitement.

Mais poussons l’analyse plus loin puisque Discovery n’a pas publié les données et que ce tweet ne les comprend pas. Le Docteur Peiffer Smadja, récemment diplômé, dispose donc des résultats d’une étude sanitaire d’intérêt national. Les publie-t-il sur les réseaux sociaux sans autorisation explicite du comité de pilotage ou avec leur accord ? Était-il co-investigateur officiel de l'étude Discovery ? Dans le cas contraire, il contrevient à l'éthique de la recherche médicale avec les conséquences potentiellement juridique que cela peut entraîner.

Le docteur Florence Ader, que nous avons joint ce jour, et à qui nous avons envoyé cette diapositive, nous a indiqué être peu disponible et nous a renvoyé vers le Docteur Smadja pour obtenir réponse à nos questions.

La commission d’enquête ne manquera pas de regarder cette analyse en détail étant donné qu’il existe deux types de patients (modérés et sévères). Le tableau présenté ne donne pas le détail par groupe de patients, cependant, le graphique présenté montre visuellement un effet favorable pour l’hydroxychloroquine. Le tableau ne montre pas les situations au début de l’étude (jour 0) et donc on ne peut rien en conclure de concret visuellement. Il serait intéressant pour la commission d’enquête de connaître les raisons pour lesquelles ni le Professeur Lacombe, ni le Professeur Lina lors de leur audition respective n’ont parlé de ces résultats qui sont bien disponibles. Ces deux personnes ne pouvaient les ignorer puisque Mme Lacombe était présente à la conférence ainsi que Mme Ader (investigateur principal de l'essai Discovery) qui travaille avec le professeur Lina.

Une autre étude, HyCovid, présente des résultats similaires, puisque lors de son arrêt prématuré en mai 2020, suite au "LancetGate", le ratio de risque était de 0.52 en faveur de l’hydroxychloroquine avec un échantillon de 250 patients sur les 1300 prévus.

La recherche française aurait-elle commis l’impensable ? en l’occurrence, arrêter un traitement qui, faute d’un échantillon de taille suffisante montre un effet favorable mais non significatif. Il s'agit là purement et simplement de sabotage caractérisé, dont on peut se demander s'il n'est le fruit de conflit d'intérêts. Rappelons que le Professeur Lina avait, devant le Sénat, justifié l’inclusion du Remdésivir sur des bases faibles d’évidence d’efficacité pour éviter aux patients une perte de chance.

Finalement, on est en droit de penser que pour ne pas faire perdre de chance au Remdésivir (du laboratoire pharmaceutique américain Gilead) nos chefs de départements cliniques ont évincé volontairement un traitement et entraîné ainsi une perte de chance pour des patients, qui finalement n’auront pas été traités. S'il est avéré ultérieurement et de façon irréfutable que le traitement par hydroxychloroquine montrait des signaux d’efficacité dans l'essai Discovery, alors, ne pas l'avoir pris en considération, serait indubitable une « faute médicale grave » méritant des poursuites à définir.