Covid-19 : un laboratoire à lui tout seul pour le SARS-CoV2 ?

Covid-19 : un laboratoire à lui tout seul pour le SARS-CoV2 ?

Publié le 28/12/2020 à 08:55 - Mise à jour le 04/01/2021 à 12:29
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Auteur(s): Le Collectif Citoyen pour FranceSoir

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Préambule

Le Pr Luc MONTAGNIER a en mars, août et récemment (France-Soir) présenté l’hypothèse que Sars-Cov2 aurait pu être le résultat d’une fuite malencontreuse et accidentelle d’un « pseudovirus » c’est dire fabriqué en laboratoire et très probablement à des fins légitimes de développement de vaccins.

L’argumentation du Pr MONTAGNIER est principalement scientifique, à savoir la présence dans la séquence génomique RNA de Sars-Cov2, de très courtes séquences d’autres virus (VIH), à des positions très spécifiques de la chaine RNA de Sars-Cov2 ce qui « statistiquement » rendrait la probabilité d’avoir naturellement ces séquences à ces locations, très faible sur la connaissance actuelle des recombinaisons et mutations des coronavirus de type Sars.

Les auteurs  souhaitent cependant et simplement présenter des faits documentés, autres que français,  quant aux références qui confirment la réalité de nombreux articles de nombreux laboratoires qui sur les 20 ou 30 dernières années ont effectivement créé des « pseudovirus » et vecteurs viraux dont beaucoup ont combiné le virus VIH et Sars,  en particulier sur les fonctions clé de « binding » « membrane fusion » et « clivage » qui, hasard de la nature ou manipulées en laboratoire, sont exactement les 3  fonctions des séquences « uniques » de Sars-cov2

Le second article de référence également basé sur des éléments génétiques précis et qui se concentre principalement sur «comment expliquer Sars par une évolution naturelle » est  celui de Alina CHAN en mai 2020 soit plus ou moins en même temps que celui du Pr Montagnier.

Ses conclusions, sans choisir entre les 2 options (évolution naturelle ou manipulation) renforcent néanmoins une probabilité de manipulation génétique :

« Nos observations suggèrent qu’au moment où le SRAS-CoV-2 a été détecté pour la première fois à la fin de 2019, il était déjà pré-adapté à la transmission humaine dans une mesure similaire à l’épidémie tardive SRAS-CoV. Cependant, aucun précurseur ou évolution provenant d’un virus moins adapté à l’homme au SRAS-CoV-2 n’a été détecté.

Par rapport à l’épidémie de SRAS-CoV, l’épidémie de SRAS-CoV-2 semble manquer une phase précoce au cours de laquelle on s’attendrait à ce que le virus accumule des mutations adaptatives pour la transmission humaine.

« Les génomes du SRAS-CoV-2 sur les échantillons du marché de Wuhan  étaient très probablement issus d’humains infectés par le SRAS-CoV-2 qui étaient des vendeurs ou des visiteurs sur le marché »

Alina Chan retient les 3 options ; soit directement un virus fabriqué, soit indirectement l’injection à un animal de laboratoire ; soit une infection humaine en laboratoire

« Même la possibilité qu’un précurseur non génétiquement modifié se soit adapté à l’homme pendant ses études en laboratoire devrait être envisagée, quelle que soit la possibilité ou la possibilité  »

 

Introduction

Les auteurs rejettent l’option présentée par une vidéo qui suggérait que l’Institut Pasteur Paris ait été le créateur de Sars–Cov2, et ce sur un brevet initié en 2004 puis complété en 2011

D'ailleurs en 2003, il existait des brevets encore plus explicites, par exemple : 

Mais, il est ici intéressant de relever plusieurs points mentionnés par ce brevet de Institut Pasteur, comme beaucoup d’autres brevets et articles de l’époque.  Le brevet de l’Institut Pasteur mentionne dès 2004 :

« En outre, l'analyse phylogénétique montre que le SARS-CoV est éloigné des autres coronavirus et qu'il est apparu, ni par mutation de coronavirus respiratoires humains, ni par recombinaison entre des coronavirus connus (pour une revue, voir Holmes, J.C.I., 2003, 111, 1605-1609) »

Cette reconnaissance ouvre légitimement une question sur l’origine de Sars-Cov1 et donc légitimement aussi sur Sars-Cov2, sans aucune polémique ou jugement.

« Les Inventeurs décrivent également un vecteur d'expression comportant un acide nucléique comportant un gène synthétique permettant une expression optimisée de la protéine S, lequel vecteur est contenu dans la souche bactérienne déposée à la CNCM, le 1er décembre 2004, sous le n°I-3333 »

« Les termes « isolé ou purifié » signifient modifié « par la main de l'homme » à partir de l'état naturel ; autrement dit si un objet existe dans la nature, il est dit isolé ou purifié s'il a été modifié ou extrait de son environnement naturel ». Les Inventeurs décrivent également un vecteur de clonage et/ou d'expression recombinant, notamment un plasmide, un virus, un vecteur viral ou un phage comprenant un fragment d'acide nucléique tel que défini ci-dessus. De préférence, ledit vecteur recombinant est un vecteur d'expression dans lequel ledit fragment d'acide nucléique est placé sous le contrôle d'éléments régulateurs de la transcription et de la traduction appropriés »

« Les Inventeurs décrivent également un vecteur lentiviral codant pour un polypeptide de la famille de la protéine S, telle que définie ci-dessus »

Tous ces termes, essais, descriptions et échantillons sont communs à beaucoup d’articles de l’époque et venant de nombreux pays, universités et laboratoires. Ils prouvent (ici 2004) la manipulation à grande échelle par l’homme ; d’une part de l’isolation de séquences courtes des gènes de virus, en particulier associés à la protéine S ; et d’autre part de l’utilisation de vecteur viral recombinant dont le but est de « contrôler » la transcription et la traduction.

Les fuites accidentelles de virus ne sont pas nouvelles.

 

Insertion génétique et vecteur viral : 30 ans d’existence

Les rappels du brevet Pasteur 2004  sont présentés ici  pour simplement confirmer  qu’en 2004 , les scientifiques de plusieurs pays avaient identifié et manipulé les extraits génétiques ; les DNA virus puis les RNA virus ;  séquences  intervenant dans telle or telle fonction et mis au point leur « purification » et insertion dans des vecteurs lentivirus, incluant la protéine S sur sa fonction d’accrochage et de fusion membrane et les fonctions de transcription et de traduction (pour la réplication du virus).

Concernant le RNA messager  (mRNA) les premières expériences ont eu lieu avant 1990

« Dans cet article, nous décrivons comment une réplication de l’ARN peut être « trompée » afin de reconnaitre les liens et la réplication d’ARN des messages de cellule hôtes. Dans notre système, le gène codant Q beta replicase est exprimé à partir d’un vecteur plasmide présent dans un hôte de coli Escherichia, tandis qu’un deuxième plasmide dirige la transcription d’un modèle de réplication ARN - compétent, comme un phage. Cette transcription de 680 nucléotides (N- ARN) contient des séquences spécifiques requises pour la fonction Q beta replicase. Ce modèle d’ARN inclus  une séquence de 360 nucléotides qui est complémentaire à l’ARN messager pour la protéine lambda N bactériophage de l’ADN »

Si bien qu’effectivement en 2012, la technologie mRNA est largement étudiée et pratiquée dans le monde,  pour le développement de vaccins  en particulier pour analyser la réaction des anticorps.

« Dans l’ensemble, l’ARNm présente une classe prometteuse, de molécules thérapeutiques qui a le potentiel de devenir la base d’une « technologie perturbatrice ». Dans ce qui suit, nous mettons en évidence ce qui doit être pris en compte lors du développement d’une technologie vaccinale à l’ARNm touchant des sujets importants tels que la fabrication et la qualité de l’ARNm, le format et la formulation de l’ARNm ainsi que  l’expression et l’expression des antigènes et  des protéines et les propriétés immunologiques  des vaccins contre l’ARNm  »

En 2020 un article résume exhaustivement l’historique des manipulations DNA puis RNA depuis 30 ans : 

La phrase récapitulative pour les « single strand RNA(+) » virus  dont fait partie Sars-Cov2 est explicite ;

« En résumé, ces observations expérimentales démontrent la nature  délétère des insertions génétiques dans les virus ssRNA(+),  où les génomes très rationalisés  limitent l’espace séquence pour l’évolution de nouvelles fonctions, et à leur tour l’adaptation aux changements environnementaux  »

Ainsi si les coronavirus sont effectivement susceptibles d’un taux d’erreur élevé (la polymérase) et d’une facilité de recombinaison entre eux de par leurs longueurs (ce qui à terme au gré du hasard permettrait l’émergence du passage à l’homme) ils sont très peu enclins à évoluer fortement vers de nouvelles fonctions et nouveaux « hosts » , et  au contraire à concentrer leurs principales fonctions en quelques séquences très courtes et à des positions très spécifiques, séquences très délétères si modifiées ou supprimées.

C’est sur cette évidence que les coronavirus ssRNA(+) sont devenus des vecteurs viraux de référence et que les insertions de « courts inserts extérieurs (VIH, Ebola , etc) » à des positions spécifiques  sont devenues les « pratiques courantes génétiques avancées ».

C’est  un peu Dr Jekyll et Mr Hyde, on utilise l’opportunité des coronavirus qui permet, par insertions sur quelques séquences très courtes , de modifier « par un ordre de magnitude » telle ou telle action spécifique du virus « engineered » , mais on s’expose aussi à la menace des coronavirus … qu’après quelques temps, une des nombreuses mutations ou recombinaisons sue ces séquences très courtes ait un effet délétère non anticipé

Notons aussi cet article de 2019 qui confirme que les fonctions clés qui contrôlent le niveau des effets dit d’expression (cad d’action du virus, ou du vaccin s’il contient des brins mRNA) se jouent sur quelques positions spécifiques de la chaine des gènes du virus : 

L’ARNm a le potentiel de révolutionner la vaccination, les thérapies de remplacement des protéines et le traitement des maladies génétiques. Depuis les premières études précliniques des années 1990, des progrès significatifs dans la traduction clinique des thérapeutiques de l’ARNm ont été réalisés grâce aux progrès réalisés dans la conception de la fabrication de l’ARNm et des méthodes de livraison intracellulaires.

La « traduction » et la stabilité de l’ARNm ainsi que son activité immunostimulante sont les facteurs clés à optimiser pour une application thérapeutique spécifique.

Une traduction et une stabilité accrues peuvent être affectées par de nombreuses régions de l’ARN. L’ARNm 5′ et 3′ UTRs  sont responsables du recrutement de protéines et de microARN liant l’ARN, et ils peuvent profondément affecter l’activité translationnelle.

La modification des codons rares dans les séquences de codage protéique avec  des codons synonymes fréquents, ce qu’on appelle l’optimisation des codons, peut entraîner des changements d’ordre de grandeur dans les niveaux d’expression.

La modification du capuchon de l’ARNm de 5′ peut également améliorer la traduction de l’ARNm en inhibant le décoiffage de l’ARN et en améliorant la résistance à la dégradation enzymatique.

La modification chimique des bases d’ARN peut être employée pour modifier l’activité immuno-stimulation d’ARNM. 8,  9  L’importance de l’immuno-stimulation peut dépendre de l’application et, dans certains cas, elle peut effectivement améliorer les performances, comme dans le cas des vaccins.

Enfin, les méthodes et les véhicules d’administration intracellulaire demeurent le principal obstacle à l’application générale des traitements de l’ARNm. À  quelques exceptions près, la livraison intracellulaire de l’ARNm est généralement plus difficile que celle des petits oligonucléotides, et elle nécessite une encapsulation dans une nanoparticule de livraison, en partie en raison de la taille significativement plus grande des molécules d’ARNm  (300-5000 kDa,  1-15 kb) par rapport à d’autres types d’ARN (petits ARN interférants [SIARN],  14 kDa; oligonucléotides antisens [ASOs], 4-10 kDa).

Dans cette étude, nous discutons des défis pour la traduction clinique des thérapeutiques à base d’ARNm, en mettant l’accent sur les progrès récents dans les biomatériaux et les stratégies d’administration, et nous présentons un aperçu des applications de la livraison basée sur l’ARNm pour la thérapie protéique, l’édition génique et la vaccination.

Il est factuel de constater que depuis plus de 30 ans qu’existe le « RNA messager » … cette technologie n’a pas trouvé d’application « de masse » (quelques applications très ciblées contre le cancer) et que Covid-19 en 6 mois est devenu « l’application mRNA du siècle ».

D’un autre côté « ces 30 ans de recherche  en sourdine »,  espérons-le, auront permis un contrôle technique sûr de la manipulation mRNA.

Il est également important de retenir que des milliers d’échantillons de « vecteur viral RNA » ont circulé dans et entre laboratoires pendant plus de 20 ans et que de par leur classification (de dangerosité) 2 ou 3 les coronavirus (et VIH) n’exigent que des laboratoires de niveau 2 ou 3 (BL2, BL3) et aucunement de niveau 4 (P4,  le niveau le plus élevé, l’OMS dénombre environ 50 P4  officiellement identifiés).

Cela continue en 2020, puisqu’un scientifique canadien a envoyé des virus mortels à Wuhan.

Une séquence unique à SARS-Cov2 : « furin »

On notera par ailleurs  que Sars-Cov2 contient, en addition de possibles séquences VIH, une séquence spéciale liée à la protéine  « furin » qui favorise le clivage de la protéine S de Sars-Cov2 et que ceci est breveté depuis 2007, au nom de Reasearch Foundation, elle-même à la même adresse qu’une autre fondation, la Clayton Foundation, elle-même semble-t-il reliée à la société américaine Clayton Biotechnologies

Autrement dit, personne ne sait vraiment qui est le propriétaire de ce brevet 2007 si ce n’est qu’il est indiqué :

« Le  gouvernement des États-Unis peut posséder certains droits sur cette invention en vertu de l’octroi du numéro AI 42775  des National Institutes of Health  »

Cette séquence « furin » dans Sars-cov2 est intéressante car elle n’existait pas dans Sars-Cov1 et dès 2006, une équipe avait donc introduit la séquence « furin » dans Sars-cov1 pour voir le résultat sur le clivage.

« Le clivage furin de la glycoprotéine de pointe de coronavirus de SRAS améliore la fusion cellule-cellule ,mais n’affecte pas l’entrée de virion » Kathryn E. Follis, Joanne York, Jack H. Nunberg Montana Biotechnology Center, Received 16 December 2005; Online 7 March 2006.

« Dans ce rapport, nous avons examiné l’effet du clivage protéolytique sur la capacité de la glycoprotéine S du SRAS-CoV à médier la fusion cellule-cellule et l’infectiosité virale. Nous montrons que l’introduction  d’un motif prototypique de reconnaissance de la furine  chez R667 permet un clivage efficace de la glycoprotéine mutante et une augmentation de l’activité de fusion cellule-cellule. »

C’est un fait public : introduire la séquence furin dans un coronavirus type SARS a été brevetée et fabriquée  en laboratoire.

D’ailleurs  des équipes chinoises très rapidement en 2020 « redécouvriront » la séquence « furin » dans SARS-Cov2 qui n’existait pas dans SARS-Cov1.

Enfin retenons que de très courtes séquences RNA  sont très performantes et le CNRS le dit en 2018 :

« On sait que les petits ARN jouent un rôle régulateur important dans un large éventail d’organismes dans de nombreux processus biologiques, y compris le développement d’embryons, la différenciation cellulaire,  la croissance/prolifération  et l’apoptose/mort cellulaire. Les ARN regulatoires eucaryotes varient généralement en taille de ~ 20 à 30 nt et les trois classes principales sont les microARN (miRNA), les petits ARN interférants (siRNA) et les ARN interagissant avec les piwi-ARN (piRNA). Des profils d’expression miRNA modifiés ont été trouvés dans un certain nombre de maladies , soulignant l’importance des MIARN en biologie et la nécessité de poursuivre le développement d’outils de recherche pour l’étude de l’ARN en général. »

Le CNRS exprime ici les réelles issues du mRNA :

  • une séquence très courte peut avoir un rôle très (trop) important,
  • en théorie chaque courte séquence mRNA a une seule fonction et intervient à un seul stade très ciblé,
  • en pratique la même séquence peut avoir un rôle primaire bien identifié (le binding) et un effet secondaire plus inconnu) par exemple sur la transcription,
  • toute erreur ou recombinaison sur une courte séquence (ou une recombinaison avec une séquence d’un second virion présent dans la séquence « engineered » ) évidemment peut avoir un effet délétère important.

On retrouve ici l’adage « ce n’est pas le virus qui fait la maladie mais l’environnement ».

Ici, les auteurs reconnaissent que les acteurs tels BioNtech et Moderna savent techniquement et éthiquement sélectionner et fabriquer un mRNA injecté « sûr » mais il reste légitimement l’inconnue « que devient ce dernier quand il rencontre dans les cellules humaines des « environnements (commorbidités),  cellules, résidus d’autres RNAs viraux différents ? »

                                                           

Chine, USA, et les autres : ensemble  sur les « coronavirus chimères»

Il doit être compris que VIH étant le virus pandémique le plus étudié et le plus ancien. VIH est donc devenu rapidement le vecteur viral de la recherche. Et parfois à un niveau « étonnant » quant aux virus utilisés en laboratoire

Développement de matériaux de référence à base de lentivirus pour les tests basés sur la technologie d'amplification des acides nucléiques du virus Ebola (2015)

Nous avons mis au point des matériaux de référence de l’ARN du virus Ebola sûrs et stables en encapsulant l’ARN viral « anti-sens » en particules de la forme du VIH-1. Les particules lentivirales sont déficientes en réplication et non infectieuses en raison du manque de gènes VIH-1 et de protéines Envelope. Les gènes du virus Ebola ont été sous cloné pour l’encapsidation en deux préparations lentivirales, l’un contenant NP-VP35-GP et l’autre VP40 et L ARN. Chaque matériau de référence a été formulé comme une norme de haut niveau pour une utilisation comme étalon pour standards secondaires ou internes, et une préparation de titre inférieure de 10 000 fois pour servir de contrôle en cours d’essai. Les préparations ont été lyophilisées pour maximiser la stabilité.

Ces documents de référence sur l’ARN du virus VIH-Ebola étaient adaptés à l’utilisation avec des analyses quantitatives en interne et commerciales  rt-PCR et avec rt-PCR numérique. Les matériaux de référence arn du virus VIH-Ebola sont stables jusqu’à 37°C pendant deux semaines, permettant l’expédition du matériel dans le monde entier à température ambiante. Ces résultats appuient une évaluation plus approfondie du matériel de référence sur l’ARN du virus VIH-Ebola  dans le cadre d’une étude collaborative internationale en vue de l’établissement de la 1er  Norme internationale pour l’ARN du virus Ebola.

 

Génération de particules lentivirales contenant l’ARN du virus Ebola. A) Les gènes du virus Ebola nucléoprotéine (NP, rouge foncé), protéine virale 35 (VP35, rouge), glycoprotéine (GP, orange), protéine virale 40 (VP40, vert clair) et gène codant pour la polymérase L (vert foncé) ont été clonés séquentiellement en pSF_lenti vectorielle lentivirale entre les sites de restriction SalI et BstEII.  Les principaux éléments du vecteur lentiviral utilisé pour la production de l’ARN  viral et l’incorporation dans la particule VIH sont indiqués.

Notons par ailleurs qu’une étude a montré que Sars-cov2 et Ebola partagent un même site clé de la séquence non stucturelle Nsp12  dans le domaine.

« La polymérisation de l’ARN SRAS-CoV-2 repose sur la polymérase principale, Nsp12, également indiquée comme polymérase arn-dépendante de l’ARN, RdRp. Nsp12 est une grande enzyme (932 résidus) caractérisée par deux domaines conservés : le NiRAN et  les domaines de la polymérase.

« Bien que l’identité de séquence de Nsp12 avec rdrp du virus Ebola (EBOV) soit assez pauvre (16%), l’analyse structurale indique la conservation du site actif de polymérase. »

Rappelons la fonction de ce site : la polymése arn  (ARN Abrégé  ou RNApol, et officiellement la polymése arn dirigée par l’ADN),estune enzyme qui synthétise  l’ARN à partir d’un  modèle d’ADN.  En utilisant l’enzyme helicase, RNAP ouvre localement l’ADN à double brin de sorte qu’un brin des nucléotides exposés peut être utilisé comme modèle pour la synthèse de l’ARN, un processus appelé  transcription.

Le même article indique également que : « Les résidus catalytiques peuvent être identifiés dans le SRAS-CoV-2, lors de  l’alignement  avec la polymérase arn du poliovirus,dont les résidus catalytiques sont connus, avec les deux acides aspartiques Asp618 et Asp760. »

Or « Les poliovirus, agents responsables de la poliomyélite, appartiennent au genre Enterovirus. À la suite de nombreuses études dont il a fait l'objet particulièrement dans les années 1950, le poliovirus humain est devenu un modèle de choix pour l'étude de la biologie moléculaire des virus animaux à ARN1,2 »

L’ issue de « manipuler »  VIH (non traité)  et Ebola est que l’on touche à 2 virus avec un taux de mortalité très élevé (>50%). Ajoutez la Malaria (position 17 sur X (contagiosité) et 0.1% sur Y (mortalité), éventuellement le Poliovirus et « le lentovirus engineered » devient une potentielle « bombe sanitaire » en cas d’un effet non anticipé.

Autrement dit, dans Sars-cov2 on retrouve, semble-t-il, une séquence unique de clivage avec la furin (brevet déposé), la séquence gp41 de VIH pour le binding, la séquence gp120 de VIH pour la fusion membrane, et la séquence clé  Nsp12 d’Ebola pour la transcription, et des résidus du virus Poliovirus.

Sars-Cov2,  vu sous cet angle factuel est un « laboratoire à lui tout seul. »

A l’évidence les USA ont été et sont un acteur important technologique de la mutation génétique. Ils ont plusieurs laboratoires de niveau P4 et pratiquement 1500 laboratoires de niveau P3.  Rappelons que des coronavirus et VIH sont des virus classés de niveau 3. Cette période correspond aussi où la Chine a atteint un niveau élevé sur ces technologies génétiques, en particulier au niveau civil sur les maladies infectieuses virales, épidémies récurrentes en Chine.

Aussi n’est-il pas étonnant qu’en 2015le maintenant fameux papier de « bat woman » Dr Zheng-Li Shi, qui dirige les centres de Wuhan (un niveau BL3, un niveau P4 fourni par la France) et qui est la personne ayant découvert en 2013 la souche dit RaGT13 à l’origine de Sars-Cov2, avait pour co-auteur l’Américain, Dr  Ralf Baric.

Dès 2006  la Chine-Wuham maitrisait également, ici avec une équipe australienne, la manipulation génétique RNA

« Le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) est causé par le coronavirus associé au SRAS (SRAS-CoV), qui utilise l’enzyme 2 (ACE2) convertissant l’angiotensine comme récepteur pour l’entrée des cellules. Un groupe de SRAS (SL-CoVs) a été identifié chez les chauves-souris en fer à cheval. Les SL-COVs et les SRAS-CoVs partagent des organisations génomiques identiques et des identités de séquence élevées, à l’exception principale du terminus N de la protéine spike (S), connue pour être responsable de la liaison des récepteurs chez les CV. Dans cette étude, nous avons étudié l’utilisation des récepteurs du SL-CoVS  en combinant un système de pseudovirus basé sur le virus de l’immunodéficience humaine avec des lignées cellulaires exprimant les molécules ACE2 humaines de chauve-souris et de civette ou fer à cheval. En plus de la pleine longueur S de SL-CoV et SARS-CoV, une série de chimères S ont été construites en insérant différentes séquences du SRAS-CoV S dans le backbone SL-CoV S. Plusieurs observations importantes ont été faites à partir de cette étude. Premièrement, le SL-CoV S n’a pu utiliser aucune des trois molécules ACE2 comme récepteur. Deuxièmement, le SRAS-CoV S n’est pas entré dans les cellules exprimant ACE2 de la chauve-souris.  Troisièmement, la chimère S couvrant le domaine de liaison des récepteurs précédemment défini a gagné sa capacité à entrer dans les cellules via l’ACE2 humain, mais avec des efficacités différentes pour différentes constructions. Quatrièmement,  une région d’insertion minimale (acides aminés 310 à 518) est jugée suffisante pour convertir le SL-CoV S de liaison non ACE2 à la liaison ACE2 humaine, ce qui indique que le SL-CoV S est largement compatible avec la protéine SRAS-CoV S à la fois dans la structure et dans la fonction. »

Tout est dit et fait  dès 2007 : l’insertion de courtes séquences mRNA modifie  la transmission du (corona)virus  « entre espèces » , expériences faites  par plusieurs équipes dans différents pays. Rien n’interdit (mais à prouver) à ce que l’évolution par recombinaison ou mutation naturelle permet l’évolution du Sars-chauve-souris en Sars-Cov2, mais cet article prouve qu’une simple insertion d’une séquence en laboratoire permet immédiatement au virus Sars « chauve-souris » de passer à l’homme.

Le plus intéressant est qu’en 2019 Dr Zheng-Li Shi, devenue entre-temps Mme « bat woman » et l’experte des Sars a été financée et a travaillé aussi pour la NIH américaine

La Suisse, également centre d’excellence en médecine, étant aussi dès 2005 de la partie. Le titre de cet article résume, à lui seul,  toute la problématique de l’origine de SARS-Cov2 :

« Les vecteurs à base de coronavirus  sont un système prometteur pour  délivrer génétiquement  plusieurs gènes hétérologiques à des cellules cibles spécifiques. Premièrement, les  coronavirus sont des virus ARN à brin positif qui se répliquent dans le cytoplasme sans intermédiaire d’ADN, ce qui rend peu probable l’insertion de séquences virales dans le génome des cellules hôtes. Deuxièmement, les coronavirus ont le plus grand génome d’ARN connu jusqu’à présent et une capacité de clonage de plus de 6 kb est attendue. Troisièmement,  les coronavirus présentent un processus de transcription unique qui entraîne la synthèse de 6 à 8 ARNN sous-économiques, codant principalement les gènes structurels qui peuvent être remplacés par de multiples gènes d’intérêt. Quatrièmement,  le récepteur du coronavirus humain HCoV 229E est exprimé sur la cellule dendritique. Cinquièmement, la voie naturelle de l’infection par le coronavirus est la voie muqueuse.

L’objectif à long terme de notre étude est de générer un nouveau vecteur vaccinal contre le VIH qui (i) cible et active DC (ii) affiche une capacité de clonage suffisante pour l’insertion de plusieurs antigènes du VIH et cytokines immuno-stimulatoires,  (iii) encode pour les déterminants antigéniques qui induisent des réponses anticorps largement neutralisantes, et (iv) peuvent être appliquées via des surfaces muqueuses. »

Ainsi utiliser un coronavirus comme vecteur en y intégrant des inserts d’autres virus présente de nombreux avantages. C’est factuel, USA, Chine, Suisse  et beaucoup d’autres dès 2005/2006 travaillaient sur des insertions RNA sur les coronavirus comme vecteur viral et le VIH était « l’issue commune ».  En fait dès le début des années 2000, les manipulations faites sur les adénovirus (donc ADN) ont été "réinitialisées" sur des virus ARN et les coronavirus sont devenus le "standard"

« Les coronavirus sont des virus ARN enveloppés et à brin positif considérés comme des vecteurs prometteurs pour le développement du vaccin, car (i) les gènes peuvent être supprimés, ce qui entraîne des virus atténués; (ii) leur tropisme peut être modifié par la manipulation de leur protéine spike; et (iii) les gènes hétérologues peuvent être exprimés simplement en les insérant simplement avec des signaux de transcription coronavirale appropriés dans le génome »

Ces ARNm sous-génomiques sont produits en quantités constantes mais non suffisantes et, en général, chacun est traduit pour produire une seule protéine. Pour tirer parti de ces caractéristiques, nous avons développé un vecteur d’expression multigène basé sur le coronavirus humain 229E. Nous  avons construit un prototype de vecteur d’ARN contenant les extrémités 5′ et 3′ du génome du coronavirus humain, l’ensemble du gène de réplication du coronavirus humain, et  trois gènes reporter.

Et l'Union européeenne en 2006 se focalisait sur cette technologue sur la VIH.

Autrement dit, « insérer des séquences HIV-1 dans des coronavirus, c’était dès 2005-2010 un standard de nombreux laboratoires. »

 

 

Encore plus intéressant est le sponsor de l’étude suisse Coronavirus-VIH  en 2007 ci-dessus

L’étude a été financée par le NIH Américain (J. Bradac), aujourd’hui dirigé par le Dr Antony FAUCI

D’autres pays faisant exactement les mêmes expériences. Cet exemple polonais confirme que le brevet 2004 de l’Institut Pasteur, pris seul, ne peut constituer une preuve quelconque de « l’origine en laboratoire » de SARS-cov2 par l’Institut Pasteur :

Et d’ailleurs un article russe de 2013 observait : « Malgré le fait que des lentivirus tels que le virus de l’anémie infectieuse équine, le virus immunodéficient félin et le virus de l’immunodéficience bovine sont utilisés comme modèles pour les vecteurs lentiviraux, le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) reste le virus le plus couramment utilisé pour la production vectorielle. Ceci est associé au fait que le cycle de vie de ce virus est mieux compris que ceux des autres virus

 

Sars-cov1 : une « histoire »  à lui tout seul quant à son origine.

Un article permet d’identifier quelques premiers détails posant questions :

Il y a eu en fait 3 épisodes épidémiques  SARS : un en 2002/2003, un en 2004 et un en 2005.

« Le coronavirus du SRAS (SRAS-CoV) est l’agent étiologique du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), un syndrome pulmonaire aigu qui, lorsqu’il est apparu à l’VIH 2002-2003 (TOR), a causé la mort d’environ 800 personnes, soit près de 10 % des personnes infectées (Drosten, 2003; Fouchier, 2003; Ksiazek, 2003; Kuiken, 2003). Malgré le fait que le SRAS-CoV réapparaîtrait, l’VIHer  dernier 2003-2004 (DDG),  seule une poignée de personnes ont été trouvées infectées par le virus. Ces personnes semblaient avoir des symptômes beaucoup moins graves, et aucune transmission secondaire n’a été observée (Liang, 2004; Peiris, 2004; Song al, 2005).

Des cas graves de SRAS ont également été signalés en 2004, mais ceux-ci ont résulté d’infections en laboratoire (Normile, 2004).

Cet article a déjà le mérite de confirmer que des « accidents » ont bien eu lieu en laboratoire. Plus surprenant il semble indiquer que si le SARS humain peut contaminer la civette, l’inverse n’est pas vrai.

« La figure 5A montre que les domaines S1 des trois protéines S ont lié efficacement l’ACE2 de la civette de palmier  (numéro d’adhésion AY881174), alors que seul le domaine S1 de TOR2 a efficacement lié l’ACE2 humain. Il convient de noter que le domaine S1 du virus isolé au cours de l’épidémie de 2003-2004 lie l’ACE2 de la civette de palmier ACE2 beaucoup plus efficacement qu’il lie l’ACE2 humain ».

Il apparaitrait que la version officielle (puisque les gènes de la séquence de la civette sont proches de ceux de SARS-cov1 humain que la civette serait le  « patient 0 » de Sars-1) serait un pur syllogisme. Scientifiquement ce serait selon cette étude plutôt « l’homme qui serait le patient 0 de la civette »

Et c’est exactement ce que dit Alina Chan dans son étude pour Sras-cov2

« Les génomes du SRAS-CoV-2 sur les échantillons du marché étaient très probablement des humains infectés par le SRAS-CoV-2 qui étaient des vendeurs ou des visiteurs sur le marché »

 

Civette et pangolin ont donc le même destin.

Et,  étrange coïncidence non relevée,  même Dr Zheng-Shi Li le sous-entend implicitement dans un article conjoint avec l’Australie en 2008 :

« Dans cette étude, nous avons étudié l’utilisation des récepteurs du SL-CoVS en combinant un système de pseudovirus basé sur le virus de l’immunodéficience humaine avec des lignées cellulaires exprimant l’ACE2 humain, de chauve-souris, civette.

En plus des S complets de SL-CoV et de SARS-CoV, une série de chimères S a été construite en insérant différentes séquences du SRAS-CoV S dans l’épine dorsale du SL-CoV S. Plusieurs observations importantes ont été faites à partir de cette étude. Premièrement, le SL-CoV S n’a pu utiliser aucune des trois molécules ACE2 comme récepteur. Deuxièmement, le SRAS-CoV S n’est pas entré dans les cellules exprimant l’ACE2 de chauve-souris. Troisièmement, le S chimérique couvrant le domaine de liaison des récepteurs précédemment défini a gagné sa capacité à entrer dans les cellules via l’ACE2 humain, mais avec des efficacités différentes pour différentes constructions. Quatrièmement, une région d’insertion minimale (acides aminés 310 à 518) s’est jugée suffisante pour convertir le SL-CoV S de liaison non ACE2 à liaison ACE2 humaine, ce qui indique que le SL-CoV S est largement compatible avec la protéine S du SRAS-CoV tant en structure qu’en fonction. L’importance de ces résultats par rapport à l’origine du virus, à la recombinaison du virus et au changement d’hôte est discutée ».

Dr Zheng-Shi Li confirme que les coronavirus chauve-souris  et humains ne se « transmettent pas de manière croisée » mais se garde bien de conclure sur la version « officielle »  à savoir que le Sars-Cov1 humain a été transmis par la civette.

Difficile à Dr Zheng-Shi Li en 2007 de dire l’inverse de l’étude sérieuse 2005 mentionnée ci-avant.  Elle « s’en sort » par ce qui apparait être une litote : « Une séquence génomique très élevée (plus de 99 %) existe entre le virus du SRAS des civettes et le SRAS-CoV chez l’homme, ce qui appuie la notion que le SRAS-CoV est d’origine animale. Toutefois, des  études subséquentes  ont montré que les civettes de palmier dans les fermes et sur le terrain étaient en grande partie exemptes d’infection par le SRAS-CoV.

Et par une formule prémonitoire : « Ces résultats suggèrent que bien que les SL-CoVs découverts chez les chauves-souris jusqu’à présent soient peu susceptibles d’infecter les humains en utilisant ACE2 comme récepteur, il reste à voir s’ils sont capables d’utiliser d’autres molécules de surface de certains types de cellules humaines pour entrer. Il est également concevable que ces virus deviennent infectieux pour l’homme s’ils subissent une variation de séquence n-terminale ».

Le plus étonnant, après avoir écrit l’article 2008 que Sars-Cov1 ne pouvait venir des chauvesouris, et que la version officielle mondiale était une origine par la civette, Dr Zheng-Shi Li dira plus tard avec un aplomb certain (mn 8.47 de la video ci-dessous) que  « les chauvesouris que nous avons trouvées au fin fond d’une grotte perdue en 2011 confirmaient que Sars-Cov1 venait bien des chauvesouris ».

https://www.youtube.com/watch?v=2uDpARUBPEE&feature=youtu.be

La vérité sur l’origine de SARS-Cov1, due à sa faible propagation et faible mortalité absolue a fait que personne n’a questionné la version officielle et les incohérences et contradictions successives.

 

Du lentivirus au possible problème

La section précédente démontre, sur des objectifs légitimes, sur la durée et de par le nombre d’acteurs, l’utilisation importante de lentivirus RNA, en particulier basé sur VIH, en laboratoire BL2 et BL3 et sur des coronavirus  de type SARS.

Aussi est-il légitime d'au moins « mettre sur la table » l’option scientifique que Sars-cov2, directement  (échantillon qui se perd) ou indirectement (inoculation à un animal de laboratoire) « aurait possiblement comme patient zéro  un lentivirus de laboratoire », et ce avec une probabilité statistique au moins égale, pour ne pas dire à ordre de magnitude  supérieur, à une origine naturelle de Sars-cov2 par recombinaisons et mutations successives.

Par ailleurs les problèmes potentiels d’utilisation de court mRNA de coronavirus  sont  connus

« La recombinaison se produit à un taux élevé de réplication rétrovirale, et son observation  nécessite  un virion contenant deux molécules d’ARN différentes (particules hétérodimériques). L’analyse des recombinants rétroviraux formés après une seule série de réplications a révélé que (i) les marqueurs non sélectionnés ont changé plus fréquemment que prévu par rapport au taux de recombinaison du marqueur sélectionné ».

Plus simplement dit, une manipulation qui introduit pas exemples 2 séquences venant de 2 virus différents, quand bien même ces séquences  introduites sont supposées inactives, dans certains cas, par certaines actions sur la cellule humaine, pourraient donner rapidement des recombinaisons et effets non contrôlés. Un effet délétère de recombinaison aléatoire peut aussi intervenir avec des inserts RNA dit interférents

La technologie en 2020 à l’évidence a fait des progrès  considérables pour limiter ces effets « adverses et aléatoires » possibles, mais encore en 2015 (Allemagne) et 2018 (USA) ceci est perçu comme une issue à considérer

« L’une des préoccupations qui  s’ensuit est la perturbation involontaire de l’expression  des gènes par le sens shRNA ou les brins antisens (hors ciblage). Ici, nous rapportons une nouvelle solution qui neutralise spécifiquement l’activité défavorable des brins de sens de shRNA par leur séquestration par des ARN leurre durs (TuDs).  Utilisation du virus de l’hépatite C comme exemple cliniquement pertinent ...  »

« La recombinaison peut résulter de l’activité de commutation de modèle du lentiviral reverse-transcriptase12. Comme le capsid de lentivirus emballe normalement un dimère des génomes d’ARN, la recombinaison intermoléculaire pourrait en principe se produire dans les cellules cibles infectées par un virion unique ».

L’issue du « hors cible » et de recombinaison indésirable, même si statistiquement faible, dans la cellule humaine, évoqué dans l’article ci-dessus, reste a priori valable pour tout vaccin RNA messager.

 

SARS-Cov et VIH, une  longue histoire

Nos concitoyens seront peut-être étonnés de découvrir cette étude de 2003 (juste après SARS1) de Pasteur Hong-KONG  qui compare des séquences de VIH (gp41) présentes dans  SARS Cov1

Par ailleurs les chercheurs américains dès 2007 isolent et insèrent, donc en sens inverse, la Spike de Sars-1 sur un vecteur basé sur VIH. 

Donc à cette époque on utilisait un vecteur VIH, modifié par des séquences Sars pour justement développer des solutions pour traiter d’autres types de maladies pulmonaires graves (https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/hum.2006.194)

« Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère humain (SRAS-CoV)est un virus hautement infectieux qui cause des infections respiratoires graves chez l’homme. L’enveloppe de pointe glycoprotéine du SRAS-CoV, le principal déterminant du tropisme SRAS-CoV, a été isolée et utilisée pour pseudotyper un vecteur basé sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Le vecteur du VIH pseudotypé à pointes a été  généré et évalué in vitro sur des cellules épithéliales des voies respiratoires humaines bien différenciées et des explantations bronchiques  et in vivo  dans les voies respiratoires murines. L’enveloppe à pointes était moins efficace pour promouvoir la transduction vectorielle du VIH de l’épithélium des voies respiratoires murines qu’un mutant de suppression optimisé de l’enveloppe du virus ebola, la glycoprotéine (NTD6L), qui a été utilisé comme référence.  Cependant, le vecteur de VIH pseudotypé était sensiblement plus  efficace que le vecteur NTD6L-pseudotyped sur l’épithélium de voie aérienne humaine comme démontré par le transfert de gène de lacZ  dans les cultures primaires des cellules épithéliales et des explants bronchiques. En outre, cette étude montre que le vecteur pseudotypé à base de VIH peut traduire efficacement les cellules dendritiques humaines et les cellules épithéliales de l’œsophage, ce qui peut avoir des implications dans l’étude des mécanismes de pathogénie du SRAS-CoV.

Un vecteur à base de VIH pseudotypé est un nouveau véhicule de transfert de gènes dirigé par les poumons qui est prometteur pour le traitement des maladies pulmonaires génétiques telles que la fibrose kystique  ou une carence en α1-antitrypsine ».

Si l’étude suisse financée par la NIH en 2006 « reliait déjà »  VIH et coronavirus c’était dans le « sens inverse » à savoir on insérait une séquence d’un coronavirus dans un vecteur à base de VIH. Puis, principalement en Chine sont apparues les études qui comparaient; analogies et différences ;  les SARS humains aux SARS des chauve-souris et donc le début des inserts en laboratoire dans la séquence SARS.

Ainsi en rappel, l’étude ci-avant de 2007, conjointe entre des scientifiques Chinois et Australiens, car en 2007 on ne comprenait pas comment le SARS chauvesouris aurait pu passer chez l’homme. Cette étude décrit comment l’insertion d’une courte séquence du SARS humain dans le SARS-chauvesouris permet alors à ce dernier le passage vers l’homme, ce qu’il ne peut faire seul,  et est co-signée par le Dr Zheng-Li Shi , la « bat woman » qui écrira le fameux papier de 2015 avec le Dr  Ralph Baric des Etats-Unis.

Comme précédemment, si on peut accepter une possible mutation du Sars-chauve-souris (ou autre) qui se serait « transformé » en Sars-humain, cette expérience Australo-chinoise 2007 prouve à coup sûr qu’une simple insertion génétique dans le Sars-CS permet à celui de de venir immédiatement transmissible à l’homme (Sars-Cov1).

Or dès le début de la pandémie COVID19 est paru un article Indien en mars 2020  qui présentait la présence de 4 Inserts nucléides correspondant à des séquences du virus VIH présentes dans SARS-Cov2.  Cette étude a été retirée sous pression nous a-t-on dit.

Cette étude de séquence VIH gp120 (accrochage) ne fait que compléter sur SARS-Cov2 ce qu’avait identifié Pasteur Hong-Kong sur SARS-Cov1 en 2004 à savoir la séquence VIH gp41  (fusion de la membrane), les deux séquences se regroupant dans une séquence connue dite VIH gp160.

Autrement dit « en quelques mutations  et recombinaisons et 20 ans »  SARS aurait « acquis » aux bonnes positions « la séquence VIH d’accrochage », « la séquence VIH de fusion membrane », la « séquence furin de clivage » voire le « site actif polymerase clé Nsp12 de Ebola ».

Le 1er point  à relever dans ce tableau de l’étude indienne  ci-dessus était que les 4 séquences VIH en cause venaient de 4 endroits géographiques différents et éloignés. Le 2eme point étonnant était que dans les 2 inserts les plus longs, une partie a été « effacée »  sachant que cela améliore la positivité de l’insert et le rend plus stable (plus l’insert est court plus il est stable).

Les lecteurs trouveront ci-dessous un résumé très complet des arguments des  2 parties, pour l’option d’évolution naturelle et pour la « contre option accident de laboratoire».

 

Les alertes chinoises

Il faut être conscient c’est que ce sont les médias  USA et Chine qui ont très tôt mentionné les analogies entre VIH et SARS et la présence de souches antérieures à celle de Wuhan.

« D’autres virus hautement contagieux, dont le VIH et ebola, ciblent une enzyme appelée furine, qui agit comme activateur de protéines dans le corps humain. De nombreuses protéines sont inactives ou dormantes lorsqu’elles sont produites et doivent être « coupées » à des moments précis pour activer leurs diverses fonctions.

En examinant la séquence génomique du nouveau coronavirus, le professeur Ruan Jishou et son équipe de l’Université Nankai de Tianjin ont trouvé une section de gènes mutés qui n’existaient pas dans le Sras, mais qui étaient similaires à ceux trouvés dans le VIH et ebola »

«Ce virus peut utiliser les mécanismes d’emballage d’autres virus tels que le VIH.»

La mutation, que l’équipe de Ruan a décrite comme une «insertion inattendue».

Dans une étude de suivi, une équipe de recherche dirigée par le professeur Li Hua de l’Université des sciences et de la technologie Huazhong à Wuhan, dans la province du Hubei, a confirmé les conclusions de Ruan.

« La mutation n’a pas pu être trouvée dans le Sars, le Mers ou le Bat-CoVRaTG13, un coronavirus de chauve-souris qui a été considéré comme la source originale du nouveau coronavirus avec 96 pour cent de similitude dans les gènes, a-t-il dit. »

«Au début, le virus n’était pas considéré comme une menace majeure, les Centres chinois de contrôle et de prévention des maladies affirmant qu’il n’y avait aucune preuve de transmission d’homme à homme. »

 

A ce jour comme le rappelle le Pr David Relman (Harvard Cum Magna Laude, Pr à Stanford) « nous ne connaissons toujours pas l’origine de SARS-Cov2 ».

« Le SRAS-CoV-2 est un bêta coronavirus dont les parents apparents les plus proches, RaTG13 et RmYN02, auraient été prélevés sur des chauves-souris en 2013 et 2019, respectivement, dans la province du Yunnan, en Chine (1). Covid-19 a été signalé pour la première fois en décembre 2019 à plus de 1 000 milles de là, dans la ville de Wuhan, dans la province du Hubei, en Chine. Au-delà de ces faits,  l'«histoire de l’origine » manque de nombreux détails clés, y compris une histoire évolutionnaire récente plausible et convenablement détaillée du virus, l’identité et la provenance de ses ancêtres les plus récents, et étonnamment, le lieu, le temps et le mécanisme de transmission de la première infection humaine ».

De la même manière, en février 2020, ceux sont des spécialistes chinois qui affirment que SARS-Cov2 ne vient pas du marché de Wuhan.

« Le coronavirus du syndrome respiratoire  aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) a plutôt été importé d’ailleurs, ont indiqué des chercheurs du Jardin botanique tropical de Xishuangbanna, de  l’Académie chinoise des sciences et de l’Institut chinois de recherche sur le cerveau. L’équipe, dirigée par le Dr Yu Wenbin, a séquencé les données génomiques de 93 échantillons de SRAS-CoV-2 fournis par 12 pays dans le but de retrouver la source de l’infection et de comprendre comment elle se propage. Ce qu’ils ont constaté, c’est que même si le virus s’était propagé rapidement sur le marché de gros des fruits de mer de Huanan à Wuhan, il y avait également eu deux « expansions » importantes de la population les 8 décembre et 6 janvier »

Et ce sont les media en Chine qui ont avancé, voir confirmer, que les 1er cas étaient antérieurs au marché de Wuhan.

D’autant plus que les autorités chinoises ont confirmé qu’aucun animal du marché de Wuhan n’a été testé positif.

« Les médias du monde entier ont parlé de la théorie du « marché frais ». Pourtant, même en janvier, il était clair que les chances que le coronavirus se répande pour la première fois sur le marché étaient de moins en moins élevées. Il n’y a aucune preuve qu’il a été vendu des pangolins vivants, un autre animal que l’on croyait être des porteurs intermédiaires de coronavirus à barre, mais au moins un décrochage peut avoir vendu des civettes.  Malgré des tests approfondis sur les animaux et les parties animales qui étaient vendus sur le marché, aucun n’a jamais été testé positif pour le virus, selon les CDC de Chine. Les seuls échantillons positifs étaient « environnementaux » et peuvent avoir été provenant des eaux usées  »

Et ces mêmes autorités reconnaissent également que des échantillons « de laboratoires non autorisés » ont été détruits.

Encore plus crédible le « héros chinois du Sars-Cov1 », l’expert  Zhong Nanshan  lui-même réfute l’origine de Sars-Cov2 au marché de Wuhan en décembre 2019.

« Les preuves disponibles suggèrent que les chauves-souris étaient l’hôte réservoir du nouveau coronavirus qui est ensuite peut-être passé par un hôte intermédiaire animal pour les humains. Le Wuhan’s Huanan Seafood Wholesale Market – où les animaux sauvages étaient commercialisés et qui était relié à 27 des 41 premiers cas – était initialement considéré comme la source d’infection.

Cependant, les épidémiologistes n’avaient trouvé que des traces du virus dans des échantillons prélevés sur le marché. En outre, Zhong dit, le premier cas connu du coronavirus à Wuhan, ainsi que la plupart des 1.099 cas à l’échelle nationale avec des liens avec Wuhan qui ont été étudiés en janvier, n’avait aucun lien avec le marché à tous  ».

«Nous devons savoir exactement comment le virus s’est transmis », a-t-il dit. « C’est un processus d’évolution qui peut se produire n’importe où. Les données ont montré que cela s’était produit en Chine, en France et aux États-Unis. Nous devons vraiment savoir comment cela s’est produit.

« Zhong a dit qu’il était maintenant établi que les premiers cas étaient arrivés en septembre et novembre.» Ils ont pris forme en novembre aux États-Unis et aussi en France et en Italie, c’est donc un problème mondial et le virus pourrait avoir existé bien avant [qu’il n’a été signalé en Chine] ».

Le sous-entendu sur la date et l’origine du virus « interpelle ».

Enfin mentionnons l’alerte chinoise d’avril 2020 de 10 chercheurs de l’Université de Fudan Shanghai, tous travaillant en laboratoire de niveau BL3 et dont on ne peut douter des compétences. Cet article a été rapidement et « curieusement » rétracté.

Cependant, il est repris dans une section ci-après, car les analogies cliniques entre SARS 2 et VIH-1 sur le système immunitaire et la cell-T  (comme MERS) en phase sévère soulèvent de possibles questions.

 

Le passage du vecteur avec insert VIH au VIH séquencé dans un  vecteur de type LENTIVIRUS

Nous avons mentionné l’insertion de courtes séquences extérieures dans des vecteurs à base de VIH. Nous avons mentionné qu’à l’inverse Pasteur Hong-Kong sur Sars-cov1 et les Indiens sur Sars-cov2 retrouvent des séquences VIH-1 gp41 et gp120. Et donc une question aujourd’hui est de trouver le lien entre ces études :  

A-t-on mis, et pourquoi un insert VIH (et/ou virus) dans un lentivirus (coronavirus) ?

Une 1er réponse existe, pour exemple la société BPS à San Diego propose pour 800$ un lentovirus avec un insert VIH pour lutter contre COVID19.

L’insert VIH apparait en haut à droite.  La société précisant par ailleurs que cet insert VIH n’est pas dangereux, mais qu’il nécessite un laboratoire de niveau BL2.

Notons que le Président-CEO de l'unité de San Diego est un scientifique Chinois et  la co-fondatrice de BPS est aussi une scientifique chinoise qui vit et travaille à Shanghai. Une vidéo est disponible sur leur site «une bombe à retardement retraçant l’origine et la propagation du sars-cov2». https://youtu.be/zBG9Dz4NIEU

 

Aujourd’hui le nombre et spectre d’applications qui combinent lentivirus et VIH sont élevés et larges.

L’étude dessous est intéressante car elle fait le lien sur l’analogie clinique du VIH et de SARS-cov2 sur un tropisme qu’ils partagent, à savoir le passage à un stade sévère où le virus « court-circuite ou trompe le système immunitaire » en particulier la cellule dite CD4.

« Une approche potentielle pour contrôler la réplication du VIH-1 sans cART est d’interférer avec la capacité du VIH-1 à contrer les facteurs de restriction innés de l’hôte »

Pour exploiter la fonction antivirale innée du facteur de restriction cytidine deami-naseAPOBEC3G (A3G), nous avons développé des vecteurs lentiviraux auto-activants qui fournissent efficacement la cellule cible VIH-1 Vif résistante À3G-D128Kto »

Les cellules humaines CD4+T expriment l’A3G, qui, en l’absence du Vif codé viralement, inhibe puissament la réplication vih-1. Le mutant A3G D128K (A3G-D128K) est résistant à la dégradation médiée par le VIH-1 Vif, et son expression dans les cellules humaines CD4+T devrait entraîner une inhibition puissante de la réplication et de la propagation du VIH-1 de type sauvage.  Les vecteurs lentiviraux sont l’un des véhicules les plus efficaces pour la livraison de gènes thérapeutiques aux cellules humaines CD4+T. Cependant, la livraison d’A3G-D128K utilisant un vecteur lentiviral traditionnel est inefficace, puisque l’expression d’A3G-D128K dans les cellules productrices de virus a comme conséquence son incorporation de virion, menant à la perte radicale de l’infectiosité de virion et à l’hyper mutation mortelle du gène thérapeutique. Pour empêcher l’expression de l’A3G-D128K dans les cellules productrices de lentivector, nous avons construit des vecteurs lentiviraux qui codent deux fragments qui se chevauchent d’A3G-D128K (appelés A3and3G; Fig-ure 1A). Une copie de la répétition directe de 900 bp se chevauchant est efficacement supprimée pendant la transcription inverse par vih-1 modèles de commutation de transcriptase inverse dans les répétitions homologues, résultant en la reconstitution fonctionnelle d’A3G-D128K.

« Dans ce rapport, nous avons testé la stratégie vaccinale de DC dans le modèle humanisé de moelle osseuse-foie-thymus (BLT) de souris pour la capacité des CD pour obtenir une réponse de T-cellule qui supprime la réplication de VIH-1  ».

Un  point clé est que le but de ces « lentivirus » récents avec insert VIH ont comme cible d’aider les cellules T-CD4  du patient, en remplacement du traitement VIH antiviral.

En particulier pour le VIH, il y a 2 types de stades pour les patients « les mild patients » qui peuvent vivre avec le virus VIH  mais ,une petite minorité qui passe en tropisme T d’infection sévère rapide qui voit les cellules CD4 diminuer très rapidement. https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/tropism

« X4 tropic VIH survient généralement plus tard dans l’infection et est associé à un déclin rapide des lymphocytes T CD4, l’apoptose cellulaire CD8, et une réponse humoristique altérée, suggérant un lien entre l’émergence du virus x4 tropique, la détérioration clinique, et la progression vers le SIDA  »

Or c’est exactement la même séquence de succession de ces 2 tropismses avec Sars-Cov2 (respectivement VIH) avec beaucoup de patients qui restent « mild » avant, par changement de tropisme, d’avoir COVID19 (respectivement AIDS) avec une chute rapide des cellules CD4-T.

Or curieusement, alors que l’hydroxychloroquine  avait très tôt démontré un bon effet antiviral contre le VIH donc en tropisme initial, une étude ultérieure démontrait que l’utilisation d’hydroxychloroquine sur des patients VIH sans traitement antiviral, entrainait une accélération de la diminution des cellules CD4-T.

« Chez les patients infectés par le VIH qui ne prennent pas de traitement antiviral, l’utilisation de  l’hydroxychloroquine par rapport au placebo n’a pas réduit l’activation des cellules CD8, mais a eu comme conséquence une plus grande baisse du nombre de cellules CD4 et une réplication virale accrue  ».

La France n’ignorait pas ce passage en phase sévère et cytokines, Mr Levy, ancien directeur de l’INSERM avait publié en 2006 l’action « anticytokines » contre le VIH-1 :

« les objectifs théoriques des  thérapies cytokine dans l’infection  par le VIH sont d’avoir un impact sur  l’homéostasie des lymphocytes T et/ou d’améliorer les fonctions immunitaires ou la mobilisation du réservoir VIH.  Parmi les cytokines,  IL-2 et  IL-7 sont des agents prometteurs en cours d’évaluation clinique. L’administration intermittente d’IL-2 est de loin la stratégie la plus éloignée étudiée dans l’infection  de VIH.  Cette cytokine augmente les lymphocytes T CD4 chez les personnes infectées par le VIH. Des données cliniques récentes ont montré que cet effet est soutenu au fil des ans. La thérapie IL-2 induit une expansion périphérique des cellules T à la suite de la survie prolongée des cellules T et de la diminution de l’activation immunitaire. Ces effets suggèrent qu’une thérapie de cytokine puisse interférer avec des facteurs critiques de la maladie de VIH.  Des données récentes montrent que la thérapie IL-2 améliore les fonctions immunitaires chez les patients infectés par le VIH »

 

« Dieu ne joue pas aux dès »

Commençons par mentionner 2 faits, un quantitatif, l’autre qualitatif.

Le fait quantitatif : «Ce qui était inattendu, c’est la sous-représentation des personnes vivant avec le VIH  (PLWH) parmi les cas graves de COVID-19. Dans une série précédente de Wuhan, Chine, seulement 1.4% ont impliqué PLWH.3 parmi 16.749 patients présentant COVID-19 hospitalisés au Royaume-Uni, 1% ont impliqué PLWH, mais VIH n’a  pas eu d’impact défavorable sur la survie.4 Une étude de 5700 patients hospitalisés avec COVID-19 dans la région de New York, un épicentre non seulement de l’infection cov-2,  mais de VIH ainsi, a constaté que seulement 0,8% impliqués VIH.8 Enfin, dans une plus petite série de Barcelone, sur les 62 de 543 patients consécutifs avec COVID-19 nécessitant une admission à l’hôpital, 5 étaient PLWH: 3 hommes, 2 transgenres, 4 d’entre eux sur la thérapie antirétrovirale efficace (ART).9 Aucun  n’a expiré.»

Le fait qualitatif : ce sont les Chinois qui ont aussi mentionné assez tôt les effets cliniques semblables VIH et Sars-Cov2 ;

« Le coronavirus qui cause  covid-19 pourrait tuer les cellules immunitaires puissantes qui sont censés tuer le virus à la place, les scientifiques ont averti.

La découverte surprise, faite par une équipe de chercheurs  de Shanghai et de New York, a coïncidé avec l’observation des médecins de première ligne que Covid-19 pourrait attaquer le système immunitaire humain et causer des dommages similaires à ceux trouvés chez les patients VIH.

Lu Lu, de l’Université Fudan à Shanghai,  et Jang Shibo, du New York Blood Centre, ont rejoint le virus vivant, qui est officiellement connu sous le nom de Sars-CoV-2, aux lignées cellulaires t lymphocytes cultivées en laboratoire.

Les lymphocytes T, également connus sous le nom de lymphocytes T, jouent un rôle central dans l’identification et l’élimination des envahisseurs extraterrestres dans le corps »

« Un médecin qui travaille dans un hôpital public traitant des patients covid-19 à Pékin a déclaré que la découverte a ajouté un autre élément de preuve à une préoccupation croissante dans les milieux médicaux que  le coronavirus pourrait parfois se comporter comme certains des virus les plus notoires qui  attaquent directement le système immunitaire humain.

«De plus en plus de gens le comparent au VIH », a déclaré le médecin qui a demandé à ne pas être nommé en raison de la sensibilité de la question  »

« Cette observation a ensuite été confirmée par des autopsies sur plus de 20 patients, dont le système immunitaire a été presque complètement détruit, selon les médias continentaux.

Les médecins qui avaient vu les corps ont déclaré que les dommages aux organes internes étaient similaires à une combinaison de Sras et de sida.

Le gène à l’origine de la fonction de fusion dans le Sars-CoV-2 n’a pas été trouvé chez d’autres coronavirus chez l’homme ou l’animal.» 

Et les médias chinois se réfèrent à l’article rapidement rétracté de 10 chercheurs en laboratoire niveau BL3.

Pour répondre à cette question, nous avons évalué la susceptibilité des lymphocytes T à l’infection par le SRAS-CoV-2. Pour ce faire, des pseudotypes SRAS-CoV et SARS-CoV-2 ont été emballés sur la base de méthodes décrites précédemment. Les  pseudovirus pourraient infecter les cellules permissives (cellules 293T/ACE2 et Huh7) exprimant le récepteur ACE2, mais ne pouvaient infecter les cellules non permissives (cellules HeLa). Nous avons utilisé le pseudovirus avec l’infectiosité égale aux cellules 293T/ACE2 pour infecter deux lignées de cellules lymphocytes T, MT-2 et A3.01, avec un niveau d’expression très faible, ou proche de négatif, de l’ARNm hACE2.

Étonnamment, au cours de plusieurs répliques, nous avons constaté que les lignées de cellules T étaient beaucoup plus sensibles à l’infection par le SRAS-CoV-2 que le SRAS-CoV (fig. 1c). En d’autres termes, ces résultats nous indiquent que les lymphocytes T peuvent être plus permissifs à l’infection par le SRAS-CoV-2 et moins permissifs pour l’infection par le SRAS-CoV, semblables aux résultats d’une étude antérieure. Par conséquent, il est plausible que la protéine S du SRAS-CoV-2 puisse assurer une puissante infectiosité, même sur les cellules exprimant une faible hACE2, ce qui expliquerait à son tour pourquoi le taux de transmission du SRAS-CoV-2 est si élevé. Il est également possible que d’autres récepteurs médiant l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les lymphocytes T, comme le CD147, présent à la surface des lymphocytes T, qui a récemment été signalé comme une nouvelle voie invasive pour le SRAS-CoV-2.

Sur la base des résultats du pseudovirus et de l’infection par un virus vivant, nous avons prouvé ici que (1) le SRAS-CoV-2 pouvait infecter les cellules T(2) les cellules T infectées par le SRAS-CoV-2 par la fusion membranaire dépendante des récepteurs, la fusion des membranes à base de protéines S, et (3) l’infection pourrait être inhibée par le peptide EK1.

Or les 2 séquences VIH présentes dans Sars-Cov2 sont spécifiquement attachées au « binding » et à la « fusion membrane » les 2 étapes initiales de la contamination.  Sachant que la 3eme étape, le clivage , est largement dépendant pour Sars-cov2 de la séquence « furin » elle aussi unique à Sars-cov2.

Aussi les auteurs, à la vue du nombre élevé  de manipulations d’inserts et échantillons intervenus dans tant de pays et environnement  BL2 et/ou BL3 sur les étapes « binding, membrane fusion, clivage », ne peuvent ignorer  logiquement qu’il y a « statistiquement » autant et probablement plus  de chances que Sars-Cov2 ait pu apparaitre par manipulation RNA que par évolution naturelle, très probablement à fin légitime de développement de traitements et vaccins, et contaminer accidentellement  la population à partir d’un laboratoire.

 

D’autres points cliniques SRAS-2 semblent également décrire une « double  vie de SARS2 ».

Normalement le système immunitaire humain joue sur 2 types de protéines pour "éditer le pathogène" et donc le combattre : ADAR qui édite au niveau RNA et ABOPEC qui agit au niveau DNA. Cet article souligne qu’il est rare de voir « l'editing » de ssRNA par ABOPEC.  

Or on en a vu avec COVID19. Une étude italienne le décrit :

« Nos résultats suggèrent donc que  les  APOBECs et les ADAR sont impliqués dans l’édition du génome du coronavirus, un processus qui  peut façonner le sort du virus et du patient. »

La phrase la plus importante est que « l’édition par ABOPEC » intervient au niveau de l’ADN intermédiaire et non plus du seul ARN messager.

« Pendant les infections virales, les ADAR agissent soit directement, par hyper mutation de l’ARN viral, soit indirectement, par l’édition de transcriptions d’hôtes qui modulent la réponse cellulaire. D’autre part, les APOBECs ciblent le génome viral, généralement les intermédiaires de l’ADN, soit par hyper mutation C-to-U, soit par un chemin non enzymatique qui interfère avec la transcription inverse.  »

Et quel virus utilise surtout ABOPEC editing ?  Le VIH-1.

En tout état de cause on comprendrait alors la raison « cachée » de la composition très VIH des « 2 Comités Scientifiques » en France et une « pseudo dangerosité de HCQ » mais autre que celle du Qt, voire une « inquiétude » quant à des mutations et recombinaisons de séquences RNA in vivo.

Ce que les Etats-Unis « savent aussi ».

 

À quel point le VIH et SRAS-CoV-2 sont-ils semblables ? 

Quelques études récentes sur les effets du VIH et du SRAS-CoV-2 indiquent qu’ils ont certaines similitudes. Des chercheurs basés à Shanghai ont fourni des preuves que le SRAS-CoV-2 peut infecter les lymphocytes T, les mêmes cellules ciblées par le VIH.

D’autres chercheurs ont documenté que des personnes avec un COVID-19 grave peut présenter la lymphopénie, ou un nombre a typiquement bas de lymphocytes dans le sang. L’infection par le VIH entraîne aussi cette anomalie, causant éventuellement l’immunosuppression associée au sida.»

Tout en reconnaissant que la lymphopénie peut provenir d’autres causes : « Qu’en est-il de la lymphopénie observée ? Dans une étude portant sur des personnes décédées de COVID-19, les chercheurs ont noté que la quantité de lymphocytes dans le sang diminuait régulièrement au cours de la maladie. En revanche, d’autres marqueurs sanguins standard, comme le nombre de globules rouges, sont demeurés assez constants. Cette observation signifie-t-elle que l’infection par le SRAS-CoV-2 mène à l’immunosuppression, comme le VIH ? Pas nécessairement. Les auteurs notent que plusieurs facteurs pourraient mener à la lymphopénie. »

Rappelant que les vaccins « standards“  ont échoué sur Sars-cov1 et MERS et VIH , ce qui laisserait sous-entendre que seule une « nouvelle technologie, ici mRNA » aurait une chance d’être efficace :  « Malheureusement, il y a aussi de mauvaises nouvelles. Les tentatives visant à mettre au point un vaccin contre le SRAS-CoV-1 à la suite de l’épidémie de SRAS de 2003 n’ont pas abouti. Plusieurs vaccins candidats se sont montrés relativement efficaces lorsqu’ils ont été testés sur des animaux. Mais, les animaux vaccinés ont  également montré une immunopathologie grave - le vaccin semblait avoir causé le système immunitaire des animaux à devenir hyperactif et causer plus de dommages pour eux. Plus récemment, des chercheurs ont également montré qu’un  vaccin candidat contre le MERS-CoV  offrait une protection aux souris contre le virus, mais pouvait aussi entraîner le même type de dommages graves par leur système immunitaire. »

 

Soulignons que « l’Union Européenne le savait aussi » puisqu’elle a co-financé l’étude 2008 de Dr Zheng-Shi Li.

« Ces travaux ont été financés conjointement par un programme clé de l’État pour la subvention de recherche fondamentale (2005CB523004) du ministère chinois des Sciences et de la Technologie, un fonds spécial du président de l’Académie chinoise des sciences (no 1009), le projet clé du Programme d’innovation du savoir de l’Académie chinoise des sciences (KSCX1-YW-R-07)à Z. Shi,  le  sixième programme-cadre « EPISARS » de la Commission européenne, une subvention de la National Nature Science Foundation of China for Creative Research group(30421004) à H. Deng, et le CRC australien de biosécurité pour les maladies infectieuses émergentes (projet 1.026RE)à L.-F. Wang. »

« Dans cette étude, nous avons étudié l’utilisation des récepteurs du SL-CoVS en combinant un système de pseudovirus basé sur le virus de l’immunodéficience humaine avec des lignées cellulaires exprimant les molécules ACE2 de chauve-souris humaine, civette ou fer à cheval »

En plus des S complets de SL-CoV et de SARS-CoV, une série de chimères S a été construite en insérant différentes séquences du SRAS-CoV S dans l’épine dorsale du SL-CoV S. Plusieurs observations importantes ont été faites à partir de cette étude. Premièrement, le SL-CoV S n’a pu utiliser aucune des trois molécules ACE2 comme récepteur. Deuxièmement, le SRAS-CoV S n’est pas entré dans les cellules exprimant la chauve-souris ACE2. Troisièmement, le S chimérique couvrant le domaine de liaison des récepteurs précédemment défini a gagné sa capacité à entrer dans les cellules via ACE2 humain, mais avec des efficacités différentes pour différentes constructions. Quatrièmement, une région d’insertion minimale (acides aminés 310 à 518) s’est jugée suffisante pour convertir le SL-CoV S de liaison non ACE2 à la liaison humaine ACE2. »

 

Le plus intéressant de cette étude est ailleurs

« Dans cette étude, un système de pseudovirus basé sur le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a été utilisé pour résoudre ces problèmes. »

L’ensemble des sections précédentes montrent que tous les pays, avec leurs centres scientifiques les plus compétents , travaillaient  et échangeaient entre eux les nombreux programmes et échantillons de « lentivirus » où se « combinaient VIH, SARS, EBOLA » sur des manipulations de laboratoires, à des fins légitimes, où les manipulations de courtes séquences RNA étaient « l’outil génétique le plus avancé. »

Les auteurs ne font aucune conclusion sur ces faits, mais seulement remarquent que, pour SARS-Cov1 et SARS-Cov2 il existe beaucoup d’études qui contredisent et le choix officiel de « l’hôte intermédiaire » (civet pour Sars-Cov1 et pangolin et RagT13 pour Sars-cov2) et mentionnent les analogies génomiques (séquences VIH) ,et  cliniques (cellules CD4) qui permettent de soumettre l’option que statistiquement sur 20 ans il y a probablement plus de chances que Sars-cov2 découle « d’un accident involontaire » que de recombinaisons sur plusieurs animaux  différents.

Notons aussi que l’ANRS France (ici Mr Delfraissy) et le NIH USA collaborent depuis longtemps

Et l’Allemagne a acquis toute l’expertise depuis longtemps sans trop en parler : « Les vaccins à ARNm  combinent des propriétés immunologiques souhaitables avec un profil d’innocuité exceptionnel et la flexibilité non satisfaite des vaccins génétiques. Basés sur l’expression in situ de protéine, les vaccins d’ARNm sont capables d’induire une réponse immunisée équilibrée comprenant l’immunité cellulaire et humoristique tout en n’étant pas soumis à la restriction d’haplotype de MHC. En outre, l’ARNm est un vecteur intrinsèquement sûr, car il s’agit d’un transporteur minimal et transitoire d’informations qui n’interagit pas avec le génome. Étant donné que toute protéine peut être exprimée à partir de l’ARNm sans avoir besoin d’ajuster le processus de production, les vaccins contre l’ARNm offrent également une flexibilité maximale en ce qui concerne le développement. Pris dans leur ensemble, l’ARNm présente un vecteur prometteur qui pourrait bien devenir la base d’une plate-forme technologique vaccinale qui change la donne. Nous décrivons ici les connaissances actuelles concernant les différents aspects qui devraient être pris en compte lors de la mise au point d’une technologie vaccinale à base d’ARNm. »

Le mRNA BioNtech, société allemande (avec Pfizer) ne vient donc pas de nulle part.

 

Effets  cliniques   « la double vie de sars-cov2 »

Les séquences HIV-1 gp41 et gp120,  naturelle ou par manipulation en laboratoire existent dans Sars-cov2.  Rappelons que la séquence gp41 trouve sa fonction dans l’accrochage (normalement cellule T si HIV-1 ) et gp120 dans la fusion membrane avec la cellule attaquée par le virus.

Sars-cov2 ayant pour récepteur primaire ACE2, les 2 séquences HIV devraient être « inactives » pour Sars-cov2.

Il n’empêche , section précédente, que les analogies cliniques entre HIV-1 et Sars-cov2 interpellent particulièrement en phase sévère, à savoir le passage en phase inflammatoire aigue et emballement du système immunitaire.

Il a été étudié sur SARS-Cov2  un effet dit ADE (Antibody dependent enhancent);

« A major goal of vaccine and therapeutic development is to generate antibodies that prevent the entry of SARS-CoV-2 into cells by blocking either ACE2–RBD binding interactions or S-mediated membrane fusion.

One potential hurdle for antibody-based vaccines and therapeutics is the risk of exacerbating COVID-19 severity via antibody-dependent enhancement (ADE). ADE can increase the severity of multiple viral infections, including other respiratory viruses such as respiratory syncytial virus (RSV)9,10 and measles11 »

« In the second described ADE mechanism that is best exemplified by respiratory pathogens, Fc-mediated antibody effector functions can enhance respiratory disease by initiating a powerful immune cascade that results in observable lung pathology20,21. Fc-mediated activation of local and circulating innate immune cells such as monocytes, macrophages, neutrophils, dendritic cells and natural killer cells can lead to dysregulated immune activation despite their potential effectiveness at clearing virus-infected cells and debris »

« Les données de l’étude sur le SRAS-CoV et d’autres virus respiratoires suggèrent que les anticorps anti-SRAS-CoV-2 pourraient exacerber le COVID-19 par l’amélioration dépendante des anticorps (ADE)»

« L’un des principaux objectifs du développement vaccinal et thérapeutique est de générer des anticorps qui empêchent l’entrée du SRAS-CoV-2 dans les cellules en bloquant les interactions liant l’ACE2-RBD ou la fusion membranaire à 100 000 S.

Un obstacle potentiel pour les vaccins et les traitements à base d’anticorps est le risque d’exacerber la gravité du COVID-19 par l’intermédiaire de l’amélioration dépendante des anticorps (ADE). L’ADE peut augmenter la gravité des infections virales multiples, y compris d’autres virus respiratoires tels que le virus respiratoire syncytial (VRS) et la rougeole. »

« Dans le deuxième mécanisme décrit d’ADE qui est le mieux illustré par des agents pathogènes respiratoires, les fonctions d’effecteur d’anticorps fc-21peuvent augmenter la maladie respiratoire en lançant une cascade immunisée puissante qui a comme conséquence la pathologie observable de poumon . L’activation par le Fc de cellules immunitaires innées locales et circulants telles que les monocytes, les macrophages, les neutrophiles, les cellules dendritiques et les cellules tueuses naturelles peut conduire à une activation immunitaire dysréglementée malgré leur efficacité potentielle à éliminer les cellules et les débris infectés par le virus »

Une étude plus complète sur ADE est disponible.

Cet effet pourrait potentiellement expliquer le passage rapide en phase sévère de la cible immunitairement faible ; personnes âgées et/ou avec comorbidités ; alors que pour+ 95% de la population, le système immunitaire réagit correctement quand la charge virale est encore dans le système respiratoire « haut »

Or, sans en tirer aucune conclusion, un effet équivalent existe pour d’autres virus

« Ces fonctions effectrices à base d’anticorps ont été impliquées dans la protection et la lutte contre de nombreux virus, y compris les virus grippaux, le virus Ebola  (EboV), et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). »

Or il est expliqué pour HIV-1 , le virus le plus étudié et utilisé ;

« Le trimer glycoprotéine (Env) de l’enveloppe HIV-1 est dérivé du clivage protéolytique d’un précurseur trimeric gp160 [46,47] et est composé de sous-unités extérieures gp120 et gp41 transmembrane.   Shed gp120 peut interagir avec les récepteurs CD4 à la surface des cellules des passants non infectés. Il est maintenant bien établi que l’interaction du gp120 avec le CD4 est essentielle pour l’exposition d’épitopes hautement conservés pour les anticorps adcc-médiant. I Ainsi, la liaison de  hangar gp120 aux récepteurs CD4 sur les cellules T CD4+ non infectées redirige les réponses d’ADCC loin des cellules productivement infectées aux cellules de spectateur. En outre, les analyses in vitro de l’ADCC peuvent être grandement influencées par la réorientation de l’ADCC vers les fonctions non infectées de CD4+ T ceIl le deuxième mécanisme décrit d’ADE qui est le mieux illustré par des agents pathogènes respiratoires, les fonctions d’effecteur d’anticorps fc-médiés peuvent augmenter la maladie respiratoire en initiant une cascade immunisée puissante qui a comme conséquence la pathologie pulmonaire observable lls. »

« Des préoccupations ont d’abord été soulevées pour l’ADE chez les patients atteints de SRAS lorsque les réponses à la séroconversion et à la neutralisation des anticorps se sont révélés corrélées avec la gravité clinique et la mortalité46. Une conclusion semblable dans les patients présentant COVID-19 a été rapportée, avec des titres plus élevés d’anticorps contre le SRAS-CoV-2 étant associés à la maladie plus grave.  »

Des études plus poussées sont nécessaires pour expliquer cet effet mais on ne peut constater qu’une chose,  hors étude Lancet du Dr Mehra sur HCQ rétractée en mai/juin 2020, seuls 2 papiers ont été rétractés :

  • le papier Indien qui avait identifié la sequence gp120 HIV-+ dans Sars-cov2,
  • le papier de Université Fudan qui expliquait comme Sars-Cov-2 attaquait la cellule T-cell en phase sévère.

Dit autrement les 2 papiers qui, implicitement et pris ensemble, semblaient dire :

« les séquences gp41 et gp120 HIV dans Sars-cov2, normalement inactives sur leur fonction de base « accrochage et fusion » car non associées à ACE2, cible de Sars-Cov2, par un effet indirect sur des anticorps activés à infection Sars-cov2, pourraient retrouver sur des personnes immunitairement faibles « leur rôles HIV d’effet ADE. »

 

Une logique très factuelle qui peut mener à la modification du titre de l'article:

  • rappelons l'historique sur 20 ans qui a amené au triptyque « HIV-1, gp41+gp120, coronavirus »  pratiquement généralisé, non contestable et prouvé.  
  • On constate ensuite que des résidus de séquences gp41, gp120, furin (c’est-à-dire la contamination HIV-1) sont présents dans Sars-cov2 (et ceci peu importe c’est arrivé, c'est factuel).  
  • On constate qu’au cours des 20 dernières années, les scientifiques n'ont jamais pu « dompter gp120 de HIV-1 »  qui a toujours su « détourner » les solutions des scientifiques.

En conséquences, le collectif citoyen est en droit de poser la question légitime aux scientifiques :

« pouvez-vous garantir que ces résidus de séquences HIV-1 gp41 et gp120 (et furin)  dans Sars-cov2 ne peuvent avoir aucun effet délétère « type HIV-1 » pour certains contaminés par Sars-cov2 (les plus déficients immunitairement »

La demande des citoyens est totalement fondée et légitime sur le fait que l’on « retrouve » juste les 3 séquences clés de HIV-1 et quand on voit les effets cliniques SARS qui sont identiques aux effets cliniques HIV-1, documentés par les Etats-Unis et la Chine pour les cas graves.  Volontairement le collectif citoyen reste sur le factuel en citant beaucoup de référence. Cela pour éviter totalement un article d'opinion.  

La logique purement factuelle est d'amener les scientifiques à « l'inversion de la demande de preuve ».  Nous ne demandons pas de prouver si ces séquences sont là naturellement ou par manipulations (au risque de refaire le passé et réécrire la vie du pangolin ou de la civette) mais ces séquences HIV-1 étant là, que les scientifiques nous disent « si elles peuvent avoir des effets ou pas »

Le rôle des scientifiques est de répondre à cette question, en se plaçant sur le terrain factuel et actuel (les séquences HIV dans Sars). Il leur serait délicat de dire « on ne sait pas ce qu'elles peuvent faire » puisqu'ils ont justement accumulé volontairement 20 ans d'expérience pour gp41 et gp120 sur des coronavirus pour développer un vaccin HIV.

Le titre de l'article pourrait être modifié pour rajouter « effets gp41 et gp120, Messieurs et Mesdames les scientifiques, répondez ».

 

Et la France dans tout cela

La France a toujours eu une forte expertise en VIH et SIDA en particulier à travers l’Institut Pasteur Paris. Mais, l’expertise VIH, SARS et mRNA de Institut Pasteur Paris est pratiquement passée sous le contrôle de Pasteur Shanghai, Pasteur Hong-Kong  et/ou par licences des brevets à des acteurs privés.

Sur un contrat, nos concitoyens seront, une nouvelle fois, surpris de découvrir que l’Institut Pasteur Paris s’est « associé » en 2015 avec Moderna  qui a demandé l’autorisation pour son vaccin mRNA contre COVID19.

Par ailleurs le Président de l’unité d’investissement Valera de Moderna, qui supervise ces études conjointes entre Institut Pasteur et  Moderna, a travaillé 14 ans chez Sanofi Paris et Lyon et a même été pendant 2 ans, scientifique chez Sanofi et Membre du Conseil d’administration de Moderna Suisse, avant de rejoindre définitivement Moderna aux USA.

De la même manière l’Institut Pasteur Paris avait « transféré » 9 branches de ses brevets à la société française Cellectis, active en manipulation du DNA. Cellectis a racheté ensuite 67% d’une société, a priori active en agro-biotechnologie pour pouvoir conduire des essais cliniques hors de France, en l’occurrence les Etats-Unis et le Royaume-Uni sur des produits à usage humain au point qu’en 2020 Cellectis annonce :

« Le 4 mars 2020, nous avons annoncé la signature d’un avenant au contrat de licence, de développement et de commercialisation avec Les Laboratoires Servier (Servier). Selon les termes de cet avenant, Cellectis a concédé à Servier une licence exclusive mondiale étendue pour développer et commercialiser, soit directement, soit par le biais de son sous-licencié sur le territoire américain, Allogene Therapeutics, tous les produits allogéniques de nouvelle génération ciblant l’antigène CD19 fondés sur des cellules CAR-T allogéniques génétiquement modifiées, y compris les droits pour UCART19/ALLO-501 et ALLO-501A. ALLO-501A est un produit candidat anti-CD19 dans lequel les domaines reconnaissables par le rituximab ont été supprimés.

Les termes financiers de cet avenant ont été améliorés pour inclure un paiement initial supplémentaire de 27,6 millions de dollars, soit 25 millions d’euros, ainsi que des paiements d’étapes de développement clinique et commerciales pouvant aller jusqu'à 410 millions de dollars, soit 370 millions d’euros. Le taux de redevance sur les ventes nettes de produits commercialisés a été réévalué depuis un taux échelonné à un chiffre (haut de fourchette) à un taux fixe à deux chiffres (bas de fourchette). »

Un point intéressant est que Allogene Therapeutics a été fondé par les fondateurs de Kite Therapeuthics racheté par Gilead.

Le monde est petit et la compétition féroce dans ce monde de la Bio-génétique.

 

Sur SARS-COV2, le savoir de Institut Pasteur se trouve chez Pasteur Hong-Kong et Pasteur Shanghai

Notons déjà qu’en 2020 Pasteur Shanghai s’associe rapidement avec les autorités chinoises pour défendre l’origine naturelle de SARS-COV2

Avant de « rétropédaler partiellement » 40 jours plus tard :

Notons qu’en 2015, après le papier des Dr  Zheng-Li Shi et Ralph Baric, l’Institut Pasteur de Paris n’excluait pas,  au vu du nombre d’études et échantillons génétiques dans les laboratoires, une fuite accidentelle d’un virus d’un laboratoire vu le nombre d'équipes développant des « engineered virus » transmissibles à l’homme

« Mais d’autres virologues se demandent si les informations glanées dans l’expérience justifient le risque potentiel. Bien que l’ampleur de tout risque soit difficile à évaluer, Simon Wain-Hobson, virologue à l’Institut Pasteur de Paris, souligne que les chercheurs ont créé un nouveau virus qui « se développe remarquablement bien » dans les cellules humaines. « Si le virus s’échappait, personne ne pouvait prédire la trajectoire», dit-il.

Notons que 3 français siègent au Conseil d’adminsitration de Pasteur Shanghai

Quant au management de Pasteur Shanghai, tout est dit par son Directeur lui-même : Xia Jin, MD, PhD

« Xia Jin, MD/PhD, est actuellement professeur et chercheur principal et directeur exécutif du Vaccine Center à l’Institut Pasteur de Shanghai  (IPS), Académie chinoise des sciences. Il avait été successivement assistant (2001-2006) et professeur agrégé (2007-2012) à l’Université de Rochester, Rochester, New York, avant de rejoindre IPS en 2012. Il a obtenu un diplôme en médecine après avoir terminé le programme d’études de 8 ans au Peking Union Medical College, puis un doctorat en immunologie virale de l’Université ouverte sous la tutelle du professeur Sir Patrick Sisson de la Cambridge University Clinical School en Angleterre. Sa formation postdoctorale a été complétée avec les Drs Richard A. Koup et David D. Ho, respectivement, au Aaron Diamond AIDS Research Center à New York. Tout en travaillant aux États-Unis, il a été  chercheur principal ou co-chercheur de  plus  de 20 subventions de recherche des NIH et de la Melinda & Gates Foundation. Il a été membre de nombreuses sections d’étude des NIH, ainsi que d’examinateur d’experts internationaux pour les agences de recherche des Pays-Bas, hongkong, taiwanais et singapouriens. Il a été président (HVTN-064, HVTN-083) et coprésident (HVTN-063 et HVTN-094) de l’essai clinique de phase I sur les vaccins VIH mené par le HVTN des NIH/NIAID. Il est rédacteur académique de PLoS ONE et  membre du comité de rédaction de JAIDS. Son laboratoire travaille sur l’immunologie du VIH  et du virus de la dengue et la mise au point de vaccins. Il a publié plus de 80 articles de SCI dans Science, J Exp Med, J Clin Inv, J Immunol, J Virol, J Inf Dis, AIDS, Retrovirology, Vaccine, etc., y compris un article très cité (Jin et coll., J Exp. Med., 1999) dans PubMed (462 fois)  »

En 2007 dans son rapport Pasteur Shanghai détaillait ses objectifs :

1) Programmes de collaboration avec les hôpitaux et  les organismes de santé publique  (Académie chinoise des sciences médicales, Centers for Disease Control, Shanghai Bureau of Public Health).

2) Structure biologique basée sur des particules virales pseudotypées dérivées du lentivirus pour effectuer des recherches fondamentales sur l’interaction virus-cellule, l’entrée et la morphogenèse, la stabilité du virus, et pour les applications à haut débit aux tests antiviraux de titration des anticorps ou neutralisant.

3) Structure de biologie basée sur la production d’ovocytes de grenouille et la micro-injection d’ARN pour étudier l’interaction de protéine avec des membranes cellulaires et en particulier les mécanismes des canaux iion avec application au criblage antiviral de drogue.

Et plus particulièrement : « Projet de polymérase ARN : La maladie virale est causée par l’interaction entre un virus et un hôte. La réplication du virus est essentielle pour causer la maladie et la polymérase virale est essentielle pour la réplication virale. Nous croyons que les polymérases virales contrôlent la réplication virale et leur pathogénie. Notre groupe se focalise sur la dissection moléculaire (biologie moléculaire et structurale) des polymérases virales d’ARN de tous les virus d’ARN (ARN négatif, positif et double brin) y compris transcriptase inverse de l’hépatite B et des virus humains d’immunodéficience. Sur la base de nos données, nous allons concevoir des polymérases et des virus. »

Le savoir-faire VIH de Pasteur France et les techniques génétiques étaient passées chez  Pasteur Shanghai

Objectif 3 : Immunogènes à base de lentivirus comme les particules (LVLP) contre les virus VIH et HPAI H5N1 :

La vaccination est un moyen rentable de lutter contre l’épidémie potentielle de virus HPAI H5N1. Pour développer des immunogènes contre de nombreux sous-clades de virus HPAI H5N1, nous avons conçu trois lentivirus comme des particules (LVLP) contenant le même noyau VIH et N1NA, mais différents H5HA à leur surface. Nous avons démontré que LVLP exprimant HA et NA sont immunogènes.  Immune sera obtenu avec LVLP exprimant clade 1 de H5HA neutralise efficacement les pseudo types lentiviraux exprimant clades 0 et 1, mais neutralise mal clade 2 de H5HA; tandis que le sera immunitaire obtenu avec LVLP exprimant la sous-lade 2.3 de H5HA neutralise effectivement les pseudo types lentiviraux exprimant des sous-clades 2.1 et 2.3, neutralise moins efficacement le clade 0, mais neutralise mal le clade 1 de H5HA. En revanche, le sera immunitaire obtenu avec LVLP exprimant à la fois le clade 1 et la sous-clade 2.3 de H5HA neutralise efficacement les pseudo types lentiviraux exprimant (sous)clades 0, 1, 2.1 et 2.3 de tous les 8 H5HA et H1HA isolés humains. Ainsi, ces résultats mettent en évidence le potentiel des LVLPs exprimant à la fois le clade 1 et la sous-clade 2.3 de H5HA pour obtenir une large protection immunitaire contre de nombreux clades des virus HPAI H5N1. Actuellement, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Pasteur au Cambodge, nous allons effectuer des expériences de défi pour tester l’efficacité in vivo des immunogènes LVLP. »

«L'achèvement du cycle de vie du VIH-1 comprend les étapes suivantes : attachement viral et fusion avec les cellules cibles, décapage, transcription inverse en ADNc, importation nucléaire et intégration d'ADNc, transcription de l'ARNm viral, épissage et exportation nucléaire de ces ARNm, viral traduction et transport des protéines pour l'assemblage, le bourgeonnement viral et la maturation. Une compréhension approfondie de la manière dont le VIH-1 manipule les mécanismes de l'hôte pendant une infection virale peut faciliter l'identification des cibles de l'hôte pour les médicaments antiviraux ou la thérapie génique. »

Plus intéressant en 2020 la réalité « mRNA et le vaccin » et la collaboration Pasteur Shanghai, Université de Fudan et la Chinese Academy of Sciences Shanghai :

« Avec le développement rapide de la recherche sur la biologie de l’ARN, la stabilité de l’ARNm et l’efficacité de sa livraison ont été grandement améliorées.25La technologie vaccinale de l’ARNm a été appliquée au développement de vaccins pour de nombreuses maladies infectieuses, y compris le virus influenza, le VIH, le virus Zika  (ZIKV) et le virus Ebola.   Par rapport aux vaccins contre l’ADN, les vaccins contre l’ARNm ne peuvent pas s’intégrer dans le génome hôte, évitant ainsi le risque de mutagenèse insertionnelle et d’oncogenèse potentielle. Le vaccin contre l’ARNm comprend généralement un 50cap, un 50UTR, un gène codant un antigène ou plus, un 30UTR et une queue poly(A); il exprime des protéines de différents types, comme la trans membrane, la sécrétion ou l’intracellulaire.  Fait important,  l’ARNm modifié peut non seulement stimuler l’immunité innée.»

Et l’Université de Fudan travaillait main dans la main avec le centre BL3 de Wuhan.

« Le 3 janvier,  Zhang Yongzhen, professeur adjoint   au Centre de santé publique et clinique de Shanghai affilié à l’Université Fudan, un centre désigné pour traiter tous les patients adultes atteints de COVID-19 diagnostiqués à Shanghai, a reçu un échantillon d’un patient atteint d’une fièvre d’origine inconnue et d’une exposition passée à un marché de fruits de mer à Wuhan. C’était l’un des nombreux échantillons que l’équipe de Zhang a reçus de l’hôpital central de Wuhan dans le cadre d’un programme conjoint au cours des dernières années. »

Aussi opérationnellement trouve-t-on Pasteur Shanghai dans beaucoup de projets en Chine. Pasteur à travers une spin-off française développe à Shanghai des vecteurs lentovirus depuis 2011.

«Jinwei (  http://www.jinweibio.com/en/)est  une société de biotechnologie travaillant en partenariat avec  Theravectys –France, une spin-off de l’institut Pasteur. Notre plate-forme est basée sur une technologie brevetée de vecteur lentiviral de pointe. L’objectif de Jinwei est de développer des services de vecteurs lentiviraux personnalisés  pour répondre aux exigences d’un marché de la santé de plus en plus exigeant. En tant qu’entreprise de biotechnologie, nous développons des vaccins thérapeutiques non car-T pour les patients atteints de cancer et d’autres maladies infectieuses majeures. Nous fournissons également un système  vectoriel viral sûr et fiable pour l’application de thérapie cellulaire CAR-T en tant que fabricant contractuel. »

Curieusement le viral vecteur CAR-T est exactement ce que fait Cellectis, société française ayant des brevets Pasteur. C’est aussi Pasteur Shanghai qui crée le fond VC pour investir dans des sociétés chinoises :

En 2018 Pasteur Shangai est reconnu pour des résultats importants :

« IPS a mis au point avec succès le vaccin contre les protéines recombinantes zika en mars 2017. Il a également signé un accord de partenariat avec Chongqing Zhifei Biological Products Co. pour le développement et l’industrialisation du « vaccin d’ingénierie du virus Zika  ».

Plus surprenant

« L’institut mettra un médicament de première classe et un vaccin dans l’essai clinique de phase I ce mois-ci. C’est le vaccin entérovirus tétravalent destiné aux maladies intestinales, alors que le nouveau médicament est un médicament antipaludique, a-t-il révélé »

L’artémisinine actuellement  utilisée pour lutter contre le paludisme a construit une tolérance, tandis que le nouveau médicament, avec un nouveau spot de ciblage et un nouveau mécanisme, apportera de bonnes nouvelles aux plus de 300 millions de patients nouvellement infectés dans le monde chaque année », a déclaré Tang.

Sans aucun jugement, déjà en 2018, le Pr Raoult et le Pr Perronne à l’évidence n’étaient pas « du côté Pasteur Shanghai » dans les traitements.

Au passage on apprend également que Pasteur Shanghai est « la boite à IP et brevets »

« Outre la commercialisation des réalisations en recherche et développement, la protection de la propriété intellectuelle est également au centre de l’Institut Pasteur.  » Nous avons une équipe spéciale pour l’exploitation de la propriété intellectuelle et coopérons avec les meilleures sociétés de brevets du pays afin de renforcer notre capacité de protection et d’exploitation des DPI », a déclaré M. Tang à Yicai Global.

En 2019 Pasteur Shanghai obtient l’autorisation d’essai pour un vaccin contre « la grippe gastrique ».

Et, (mais est ce une surprise), Pasteur Shanghai est très tôt en 2020 engagé sur un vaccin mRNA

« (Yicai Global) 18 juin - Le fabricant chinois de vaccins Ab & b Bio-Tec et un institut de santé publique de l'Académie chinoise des sciences se joindront pour proposer une inoculation plus rapide et basée sur les gènes de Covid-19 pour une utilisation mondiale.

Ab & b Bio-Tec et l'Institut Pasteur de Shanghai ont signé un accord de coopération pour développer et produire des vaccins contre le nouveau type de coronavirus, a indiqué le CAS dans un communiqué de presse publié hier.

Les vaccins génétiques sont programmés pour aider le corps à créer des anticorps contre les virus au lieu d'utiliser des virus vivants ou affaiblis pour déclencher cette réponse du système immunitaire. C'est pourquoi leur processus de développement est plus rapide. Ces types de vaccins peuvent être facilement produits en masse et ils ont une longue durée de conservation, selon le CAS. »

Il s’agit d’une « inoculation COVID génétiquement modifiée et basée sur des gènes.  »

Quant à Pasteur Hong-Kong on retrouve dans son rapport 2007 :

« Un deuxième projet financé par le RFCID porte sur le rôle de l’amélioration des anticorps dans la pathogénie du SRAS. Des études in vitro ont révélé que des anticorps spécifiques induits soit par l’infection par le SRAS-CoV (par exemple chez les patients atteints de SRAS)  soit par des vaccins contre le SRAS (provenant d’animaux vaccinés avec des vaccins putatifs contre le SRAS) peuvent faciliter l’entrée du SRAS-CoV dans les lignées cellulaires B humaines qui sont par ailleurs réfractaires au virus (en l’absence de tels anticorps) parce que ces cellules B n’ont pas le récepteur ACE2  nécessaire à l’entrée virale. De tels anticorps d’amélioration peuvent potentiellement mener à la lymphopénie, qui est une caractéristique notable du SRAS. Ceci est également d’une importance majeure en tant que conséquence indésirable possible d’un vaccin potentiel contre le SRAS. »

Et une étude 2006 incluant Pasteur H-K confirme leur travail très tôt sur le SARS :

Pasteur Hong-Kong en 2012 publie ainsi sur le développement de vaccin contre Sars-cov1 :

Une section est particulièrement prémonitoire

« Parmi les quatre principales protéines structurelles du SRAS-CoV, la glycoprotéine (S) de l’enveloppe   Spike est l’antigène neutralisant et protecteur le plus important du SRAS-CoV.  La liaison de la protéine Spike à son récepteur Angiotensine Convertissant l’enzyme 2 (ACE2) est responsable de l’entrée du SRAS-CoV dans les cellules. Les stratégies vaccinales visant à bloquer/restreindre l’infection par le SRAS-CoV se concentrent principalement sur le ciblage de la glycoprotéine virale Spike. Néanmoins, une telle stratégie  pose un dilemme singulier pour les coronavirus, car les protocoles de vaccination précédents ont mis en évidence la possibilité d’une amélioration de la maladie sous l’aspect immunitaire. »

« Les mécanismes à base immunitaire, en particulier l’amélioration dépendante des anticorps (ADE), ont été exploités par une variété de virus, y compris le virus de la dengue, le coronavirus félin (FCoV) et le VIH, comme  stratégies alternatives pour infecter les cellules hôtes. 2,3 Outre l’interaction entre les protéines virales et les récepteurs hôtes, ces virus peuvent pénétrer dans les cellules en liant les virus/complexes immunitaires au récepteur Fc  (FcR), au récepteur complémentaire ou en induisant un changement conformationnel dans les glycoprotéines enveloppe nécessaires à la fusion de la membrane virus-cellule. »

 

Un centre d’excellence de niveau mondial, autour de University Fudan et Pasteur Shanghai,  sur les vaccins et les inserts génétiques mRNA au but de combattre VIH, Ebola, Malaria etc, existe depuis 20 ans à Shanghai et s’est consolidé sur l’expertise coronavirus de Dr Zhang-Shi Li (labo BL3 dont elle est la Directrice, ce qu’elle n’est pas au P4) à Wuhan.

 

Cet article a été modifié le 4 janvier 2021 pour rajouter des précisions sur GP41 et GP120

Auteur(s): Le Collectif Citoyen pour FranceSoir

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