Une certaine idée de la science française illustrée par Dominique Costagliola

TRIBUNE - Ceux qui trouvent s’en vont, ceux qui restent cherchent encore. L’appel de l’étranger, les moyens financiers, les conditions optimales pour effectuer la recherche ont longtemps été privilégiés par les scientifiques et cerveaux français. Le secteur pharmaceutique n’est pas en reste, les Français qui trouvent sont à l’étranger :

• Emmanuelle Charpentier, microbiologiste, généticienne et biochimiste française, prix Nobel de chimie 2020, lieu de travail : Allemagne 
• Stephane Bancel, PDG de Moderna, lieu de travail : États-Unis 
• Pascal Soriot PDG de AstraZeneca, lieu de travail : Angleterre et Suède
• Steve Pascolo co-fondateur de CureVac en 2000, lieu de travail Zurich 

Que l’on accepte ou émette des doutes sur les vaccins et sur les technologies génétiques, ces Français ont trouvé des produits et traitements. 

Depuis 20 ans, les médias sonnent l’alarme du déclin de l’industrie pharmaceutique française :

• En 2003 Pharmacie la débâcle de la recherche française dans L’Express
• En 2015 Le Figaro écrit le déclin de la pharmacie française se poursuit
• En 2018 L’Opinion s’interroge « Industrie pharma, comment redonner une attractivité » ?
• En 2021 de nombreuses questions sont posées au Sénat

Un chiffre est particulièrement frappant : notre production de produits pharmaceutiques en part de marché mondial a été divisée par deux entre 2005 et 2015. Entre 60 et 80 % des principes actifs contenus dans les médicaments consommés en France sont fabriqués hors d'Europe alors que la proportion n'était que de 20 % il y a une trentaine d'années !

Sur la question des vaccins et de la concurrence entre les laboratoires, la recherche française a subi deux revers majeurs dans la course mondiale aux vaccins contre le Covid-19. Le 11 décembre, le géant pharmaceutique français Sanofi et son allié britannique Glaxo Smith Kline (GSK) annonçaient que « leurs essais cliniques de vaccin contre le Covid-19 n'étaient pas à la hauteur de leurs espérances et prendraient donc du retard ». Le 25 janvier dernier, c'était au tour de l'institut Pasteur d'annoncer « qu'il arrêtait le développement de son principal projet de vaccin. »

En moins de 30 ans, la France est passée du premier rang international dans la production de vaccins à 6 % des essais cliniques de phase 1 en 2018 ; même chemin pour la recherche biomédicale. L'institut Pasteur n'était qu'au quinzième rang des organismes publics innovants en 2017 et Sanofi, bien que septième groupe pharmaceutique mondial, doit servir d'auxiliaire à Pfizer pour produire un vaccin concurrent dans ses propres usines.

Ces constatations sont le résultat d’une recherche médiocre et le corollaire d’un système où l’ambition personnelle de pouvoir a totalement remplacé l’objectif scientifique d’innovation et de découverte de produits médicaux et de traitements.

En fait, aucun des 100 produits-médicaments les plus utilisés dans le monde ces 20 dernières années ne sort des labos français. Plus ironique encore, aucun produit utilisé contre le VIH (pourtant la «star historique » de la recherche en France ) ne vient de la recherche française malgré les milliards dépensés sur la recherche d’un vaccin.

Rappelons les propos de M. Levy, ancien Directeur de l’Inserm sur les résultats qui donnent espoir de parvenir à un vaccin contre le VIH, c’est pour demain. On attend toujours…

FranceSoir dans un article précédent sur le Professeur Yazdanpanah décrit cette version d’échec du rêve brisé de cette équipe VIH française qui à défaut de résultat depuis 20 ans, en est dans ses publications à commenter le résultats des autres pays et à survivre grâce à des positions et subventions des laboratoire pharmaceutiques aux contreparties qui demandent à être éclairées (on finançait la recherche sur les vaccins sans contrepartie de propriété intellectuelle)

Évidemment dans un tel système de pouvoir, de lobbying et d’argent, ces acteurs français sans aucun résultat sur 20 ans se retrouvent sous l’emprise des conflits d’intérêts.

Rappelons cette phrase de 2016 de Philippe Lamoureux, directeur général du Leem, syndicat des industries pharmaceutiques : « Un expert sans conflit d’intérêts est un expert sans intérêt. »

Quant aux experts en France sur les coronavirus et les SARS, ils se résument à une personne de l’institut Pasteur de Lille, Me Sandrine Belouzard qui a eu la possibilité de se former aux USA au bon moment avec la bonne équipe. Et bien sûr l’IHU de Marseille du professeur Raoult qui fait figure de porte-avion de la recherche française.

Cette situation de « faiblesse scientifique » se retrouve au sein du Conseil scientifique principalement constitué « d’anciens du VIH » n’ayant jamais rien trouvé comme traitement contre le VIH en 30 ans, encore moins en terme de vaccin. Cependant, ceux sont bien eux qui « conseillent » l’exécutif sur les traitements à approuver ou à homologuer et sur la stratégie vaccinale ! On croit rêver.

Avec évidemment les « erreurs » qui en découlent comme par exemple Mme Karine Lacombe qui a défendu avec ferveur le remdesivir et le plasma de convalescent. Deux solutions qui se sont révélées être un désastre en terme de mutagénèse de SARS-CoV2.

Au-delà des conflits d’intérêts avérés de Mme Lacombe avec Gilead ou Merck, son parcours professionnel ne semble pas démontrer une expertise des coronavirus et encore moins en virologie.

De la même manière Mme Dominique Costagliola, fraichement auréolée d’une distinction de son employeur, à défaut de trouver des traitements, apparaît également beaucoup sur les plateaux de télévision et les radios et se permet de distribuer « les bons points et surtout les mauvais points » au chef de l’État, aux ministres, aux médias, à tous les experts, les médecins, voire à des scientifiques étrangers. 

Essayer de comprendre sur quelles compétences, droits, résultats personnels Mme Costagliola justifie ses positions pouvant être perçues comme de l’arrogance intellectuelle, revient à tourner la réalité en caricature.

Qui est Dominique Costagliola ?

Dominique Costagliola découvre pendant ses études les liens entre statistique et biologie et décide d’orienter ses travaux de recherche dans le domaine de la santé publique, en s’appuyant sur ses connaissances en mathématiques, informatique et statistiques. 

Dans les faits, Mme Costagliola n’est ni médecin, ni virologue. Une session d’été en épidémiologie et un doctorat en biomathématique ne fait pas d’office un épidémiologiste compétent pour s’exprimer sur une crise d’épidémie de SARS.

Elle n’a pas prêté le serment d’Hippocrate et n’a donc jamais soigné un malade. Ses « travaux mathématiques » ont principalement tourné autour du VIH et en aucun cas autour des maladies dues aux infections par coronavirus. D’ailleurs, des interviews le confirment assez bien.

Forte de sa « compétence » en épidémiologie et biostatistique, elle est impliquée dans le suivi du Covid depuis le début de la pandémie, principalement au sein du comité scientifique de REACTing, le consortium de l’Inserm qui coordonne la recherche française pendant les épidémies.

Elle se dit très critique sur la façon dont « la science a été malmenée » depuis le début de la crise. Dans ses analyses de la lutte contre la Covid-19, elle s’intéresse beaucoup à la composante méthodologique qui est au cœur de ses recherches, et à la modélisation de l'épidémie. 

Il est donc naturel et légitime de se poser la double question :

• D’une part « en quoi des connaissances en mathématique, informatique et statistique » permettent-elles à Mme Costagliola de critiquer à peu près tout le monde sur tous les sujets, même ceux sur lesquels elle n’a pas d’expérience professionnelle ?
• d’autre part d’affirmer qu’elle représenterait « la vraie science prophylactique et thérapeutique efficace pour le patient » sous couvert d’être membre de Reacting et du « Club Gilead » ?

Afin d’essayer de répondre à ces questions, le Collectif citoyen a repris la biographie et les travaux référencés par Mme Costagliola elle-même pour présenter « la réalité » qui s’avère être loin de ses prétentions prétentions

La formation physique et mathématique de Mme Costagliola ne peut être contestée. Cependant il y a des milliers d’ingénieurs de même formation en France et dans le privé qui n’interviennent pas sur les plateaux de télévision, et que pourtant Mme Costagliola se permet de fustiger sur les réseaux sociaux en les jugeant illégitimes à donner leur avis sur la crise sanitaire. La légitimité d’un propos est-il gagé par l’autorité de celui qui le porte au-delà de la compétence de ce dernier ?

Par ailleurs son parcours est assez typique de la maison « INSERM » avec des titres ronflants qui s’accumulent, mais la réalité des travaux reste constante et au même niveau c’est-à-dire sur une base scientifique standard et sans innovation ou découverte.

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Quid des publications ?

De par sa longue carrière et sa formation académique initiale, Mme Costagliola s’est-elle illustrée par des publications scientifiques de haut niveau qui se distinguent du standard ? Cela permettrait un argument d’autorité pour distribuer les critiques.

Mme Costagliola présente les publications qu’elle considère les plus importantes sur le site de l’INSERM. Pour commencer, il n’y a aucune publication depuis 2015.

Le Collectif citoyen a donc revu une par une ses publications et voilà ce qu’il en ressort :

• Aucun traitement : Mme Costagliola n’a jamais trouvé un seul traitement ni même le début d’une idée d’un traitement.
• Aucune portée médicale : Toutes ses études font uniquement « tourner» un modèle mathématique sur des tableaux de variables médicales sans que cela n’ait une portée médicale.
• De par sa formation, on pourrait s’attendre à ce qu’elle ait trouvé de nouveaux outils mathématiques ou modèles qui apportent une nouveauté, à trouver de nouveaux traitements, à isoler de nouveaux virus.
• Arrivée après la bataille : On a le sentiment qu’elle « arrive toujours après la bataille », c’est-à-dire elle prend les données des 5 dernières années d’une épidémie quelconque et se contente de dire « entre le groupe A et le groupe B , sur la variable Z on a RR =1.4 avec un intervalle de confiance de tant et les biais ont été corrigés selon le modèle standard N ». 

Ces études et les modèles mathématiques prônés par Mme Costagliola ont-ils contribué à sauver des vies ou soigner des patients ?

Les liens vers ces études ont été mis en annexe de ce document pour les plus curieux.

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A partir de 2015, il ne s’agit même plus de faire « tourner un n-ième fois » les 10 modèles statistiques sur la même base de données VIH, mais juste de « proposer » de nouveaux indicateurs.

• VIH : de nouveaux indicateurs pour améliorer l’accès aux traitements du VIH. Dans une étude publiée dans le Bulletin de l’OMS, l’équipe du Dr Dominique Costagliola (directrice de l’Institut Pierre Louis d’Épidémiologie et de Santé publique – UMR S 1136 – Inserm / UPMC), en collaboration avec les sites ANRS du Cameroun et de la Côte d’Ivoire, propose deux nouveaux indicateurs permettant d’évaluer les interventions mises en place sur le terrain pour accélérer l’accès aux traitements.

Une des dernières études se résumant à une « lapalissade » prémonitoire, sachant que l’équipe « VIH France » n’a découvert un seul produit contre le VIH. Ne reste-t-il donc plus à la science française que de faire à posteriori du « moulinage statistique» sur les découvertes et réussites des autres.

• VIH : la trithérapie permet de vivre plus vieux à condition d’être dépisté à temps. Intégrant quelque 88.504 participants suivis de 1996 à 2013, l'étude montre que les traitements antirétroviraux sont d'autant plus efficaces qu'on les prend tôt, et que les thérapies disponibles sont nettement plus efficaces dès 2008, par rapport à la génération précédente de médicaments. Entre 1996 et 2010, l'espérance de vie des séropositifs soignés par trithérapie a ainsi augmenté de 10 ans chez les hommes et de 9 ans chez les femmes. "Cette étude, la première d'une telle ampleur, est en fait la prolongation dans le temps d'un premier suivi épidémiologique transatlantique réalisé de 1996 à 2005, explique Dominique Costagliola.
• En 2016, un simple modèle devient une « usine à gaz » : Une méthode pour estimer la taille et les caractéristiques des populations séropositives à l'aide d'un modèle de simulation stochastique individuel, on retrouve plus de 30 auteurs et D Costagliola est même mentionnée deux fois !

C’est à se demander comment les priorités de l’allocation des ressources sur les projets de recherches est effectuée : projets aux contours nébuleux, utilités de projets et applicabilité à l’amélioration des traitements des patients.

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Pendant plus de 10 ans, Mme Costagliola s’est-elle contentée, sur la base de données VIH France de prendre une période et d’appliquer un modèle standard sur une variable de la base de données. Une illustration de ce travail uniquement « mathématique-statistique » et aucunement médical prophylactique ou thérapeutique est donnée en 2020. Elle cosigne avec Nathan Pfeiffer Smadaja (un membre de « l’équipe Fifi, Loulou, Riri » selon Pr Raoult) une critique des travaux du Pr Risch aux USA :

« Dans son manuscrit récemment accepté sur le traitement de la maladie coronavirus 2019 (COVID-19), le Dr. Harvey Risch critique les National Institutes of Health et la Food and Drug Administration parce que leurs examens « ont omis les deux aspects majeurs du raisonnement sur ces médicaments : l’utilisation de HCQ [hydroxychloroquine] combinée à l’AZ [azithromycine] ou au DOX [doxycycline] et l’utilisation en consultation externe » (1, p. 000).

Nous tenons à souligner l’évaluation non objective qu’il a faite sur les éléments de preuve disponibles. Nous sommes surpris qu’un tel point de vue puisse être accepté dans cette revue. »

Reprenons le curriculum vitae du professeur Harvey Risch . Le Dr Harvey Risch est professeur d’épidémiologie au Département d’épidémiologie et de santé publique de la Yale School of Public Health et de la Yale School of Medicine. M. Risch a obtenu son doctorat en médecine de l’Université de Californie à San Diego et son doctorat de l’Université de Chicago. Après avoir été étudiant en postdoctorat en épidémiologie à l’Université de Washington, le Dr Risch a été professeur d’épidémiologie et de biostatistique à l’Université de Toronto avant de venir à Yale.

M. Peiffer-Smadja, alors encore étudiant, avec d’autres étudiants n’ayant rien à voir avec la virologie, avaient publié une étude sur l’hydroxychloroquine qui a été fortement contestée par des experts internationaux.

En d’autres termes « faites ce que je dis .. mais ne dites pas ce que je fais »

De son côté M. Peiffer-Smadja s’illustre sur Twiter par des écrits aux contours scientifiques contestables :

« Drôle d’équipe » pour représenter la recherche scientifique et l’INSERM. Une carrière, des résultats de niveau « prépa scientifique » et un étudiant ayant participé à une étude très controversée qui ose critiquer une sommité mondiale de l’épidémiologie.

L’arrogance d’une telle équipe n’aurait-elle d’égal que son manque de résultats ?

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La politique de la science

N’ayant plus publié depuis plusieurs années, Mme Costagliola s’est surtout investie dans le rôle « politique » de systématiquement critiquer et donner des « ordres ».

Le plus illustratif est sa posture vis-à-vis des médecins en France.

Ci-après, son rapport sur la surveillance et la promotion du bon usage du médicament en France, dans sa dialectique se rapproche plus d’un rapport d’un fond de classement de l’ENA que d’un médecin ou scientifique.

1. LIBERTE DE PRESCRIPTION, INDICATIONS, RECOMMANDATIONS FACE AU MONDE REEL DE LA PRESCRIPTION ET DE L’USAGE DES PRODUITS DE SANTE

1.1. Comment définir le bon usage ? Même si de nombreuses définitions ont été proposées, le bon usage se comprend, du point de vue clinique et pharmacologique, comme l’ensemble des conditions garantissant a priori, pour un médicament ou une classe de médicaments, tant au niveau de l’individu que de la société, des rapports bénéfice/risque et coût/efficacité optimisés.

1.3. La situation française 1.3.1. France : un mauvais élève européen Les prescriptions inappropriées et l’usage irrationnel des médicaments ne sont certes pas l’apanage de notre pays.

Pour les principales classes de médicaments pour lesquelles on dispose de données comparatives, la France apparaît à chaque fois comme le pays le plus fort consommateur et celui dans lequel la prescription semble le plus fréquemment s’éloigner des recommandations et des données de la science.

1.3.2. Conséquences d’une situation dégradée

- Conséquences sanitaires On ne peut que regretter que, faute d’incitation et de financement, aucune étude, d’envergure et rigoureuse, n’ait été menée en France sur les conséquences, en termes individuels, de santé publique et de coûts évitables, des prescriptions inappropriées et de l’usage non conforme. Comme mentionné plus haut, ces conséquences sanctionnent à la fois une mauvaise prise en charge ou prévention des maladies et une part importante de iatrogénie, non justifiée par un bénéfice attendu.

2. COMMENT AGIR SUR LES PRESCRIPTIONS ET L’USAGE NON CONFORMES ? Les causes de « l’exception française » sont probablement nombreuses et dépendantes en bonne part de l’organisation de notre système de soins et de remboursement ainsi que du faible niveau de culture de santé publique qui caractérise notre pays.

3. CONNAITRE L’USAGE DES MEDICAMENTS DANS LA VIE REELLE : LA CLEF DE BIEN DES PROBLEMATIQUES Longtemps considérée comme la branche pauvre de la pharmaco-épidémiologie, l’étude d’usage (drug utilization study), est de fait un préalable indispensable, parfois suffisant de l’évaluation d’un médicament en conditions réelles. Les informations qu’elle est susceptible de fournir (nombre de personnes utilisatrices, motifs de prescription et d’utilisation, conditions d’utilisation, etc.) permettent le plus souvent de tirer des conclusions sur le respect ou non des règles de bon usage et, le cas échéant, d’identifier bon nombre des « anomalies » qui, faute d’être gérées à temps, peuvent générer une crise sanitaire et/ou médiatique.

En résumé, pour Mme Costagliola, les médecins français ne savent pas prescrire, doivent être strictement contrôlés et « forcés » dans ce qu’ils doivent prescrire ou pas.

La dialectique est caricaturale et on retrouve un modèle jacobin déjà éprouvé : « quelqu’un à Paris sait » et tous les autres doivent obéir. Et bien sûr « celle qui sait » ne serait-ce pas Mme Costagliola ?

Avec la connaissance d’une dizaine de modèles mathématiques de niveau classe préparatoire, et en l’absence de connaissance médicale ou de biochimie, la solution évidente est « il faut faire des études statistiques sur absolument tous les médicaments, traitements, population avec les 10 outils statistiques standards et imposer les prescriptions au médecin » .

Face à une telle rigidité intellectuelle et un centralisme dogmatique, le patient n’existe pas, pas davantage que les médecins experts, virologues et autres. Rappelons que Didier Raoult a un h-index (indice bibliométrique) de 186 (Source webometrics mars 2021), Pr. Harvey Risch 93, Costagliola 75 et Pfeiffer-Smadja proche de 0.

On a la recherche scientifique que l’on mérite, c’est à dire ce que constatent les médias : pas de résultats.

Ce serait un moindre mal si ces mêmes personnes ne se retrouvaient pas à tout décider seuls en 2020 pendant la crise Covid-19.

Que conclure ?

En considérant la situation de la France en 2020, le proverbe chinois suivant prend tout son sens : « les gens de peu, ont de grandes ambitions … et de bien petits projets »

A partir de ces constats on peut se poser la question suivante : ces personnes qui en 2020, profitant de la crise Sars-cov2, et peut être de la faiblesse de certains décideurs, ont-elles imposé leurs frustrations et échecs (sur le VIH) voire leur vacuité scientifique et leur rêve dogmatique personnel ?

En France après avoir manqué la Biotech, la CleanTech, l'Agriculture, l'Internet, nous manquons aussi l’innovation pharmaceutique. En quelques années des industries fortes s'effondrent comme le spatial avec le détrônement d’Ariane par SpaceX. Pourquoi ? Manque d'ambition, montages industriels "usine à gaz", freins des politiques pour sauver l'existant, même condamné.

ANNEXES : Recensement des études de D Costagliola

• Etude dans Nature : Temps d'incubation pour le SIDA des cas français associés à la transfusion
• Etude NCBI : Que sait-on de la prévention de la toxoplasmose congénitale?
• Un outil de routine pour la détection et l'évaluation des épidémies de syndromes pseudo-grippaux en France
• Moment estimé de la transmission mère-enfant du virus de l'immunodéficience humaine de type 1
• Les génotypes combinés des gènes CCR5, CCR2, SDF1 et HLA peuvent prédire le statut de non-progrès
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12891065/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972519/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14600519/
• https://journals.lww.com/aidsonline/Fulltext/2003/11210/Polylactic_acid_implants__New_Fill___to_correct.9.aspx
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17503752/
• https://journals.lww.com/aidsonline/Fulltext/2009/04270/Greater_decrease_in_bone_mineral_density_with.9.aspx
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19818686/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20660842/
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3610527/
• https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1473309911702481.
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22610928/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23899679/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24047970/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24681416/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26198690/

article modifié le 1/5/2021 : H-index mis à jour